EGFR介导的信号转导通路相关基因突变与卵巢癌发病的关系及其靶向治疗研究进展

ＥＦ Ｇ Ｒ介导 的信 号转 导通 路 中相 关基 因 突变 与在 卵巢 癌 发
病的关系及其靶 向治疗 的研究进 展综Ｆ
ＥＦ Ｇ Ｒ的活化 可激 活 多 条 信 号 传 导 通 路 ， 括 Ｐ Ｃ 、 包 Ｌ ｒ Ｐ３ Ｒ Ｓ Ｔ ＩＫ、 Ａ Ｇ Ｐ酶激活 蛋 白 （ Ａ 、 长 因子 受体结 合 蛋 白 Ｇ Ｐ） 生 （ ｒ－） Ｓ Ｃ激 酶 家族 等 ， 些信 号 传 导 通路 间 相互 联 Ｇ ｂ２ 和 Ｒ 这
２５ ／ ０复 合 物 直 接 或 间 接 与 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ结 合 ， 活 膜 结 合 蛋 白 激 Ｒ ｓ活化 的 Ｒ ｓ可激活丝／ ａ， ａ 苏氨酸蛋 白激酶 Ｒ ｆ然后通过一 ａ， 系列 中间激酶使 Ｅｋ１２磷酸 化 ， 后转 入细胞 核 内催 化核 ｒ一、 最
研究发现 ， 浆液性卵巢癌 Ｋ Ｒ Ｓ突变率约为 ５ ％ ， 中 ３ ％ —． Ａ ０ 其 ５ 的突变发生于低分化浆液 性肿 瘤 Ｊ 。突变后 的 Ｋ Ｒ Ｓ蛋 白 －Ａ
山东 医药 ２ １ ０ １年第 ５ 卷 第 ３ １ Ｏ期
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综 述 与 讲座 ・
Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ介 导 的信 号 转 导 通 路 相关 基 因突变 与 卵 巢 癌 发 病 的关 系及 其 靶 向治 疗 研 究 进 展
乐露 露 ， 傅 芬’
（ 昌大学 第二 附属 医院 ， 昌 ３ ０ ０ ） 南 南 ３０６
研究发现 ， ．Ａ Ｋ Ｒ Ｓ基 因点 突变 可发生 于黏 液性腺 癌 的早 期。
在卵巢癌的发生发 展中发挥重要作 用 ， 尤其与信 号通 路 中主
要基因的状态有关 。 目前针 对 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ的肿瘤 生 物治疗 是 继
传统手术 、 放疗 、 疗之 后 的新 靶 向性治 疗方 法之 一 。现 就 化
关键词 ： 卵巢肿瘤 ； 表皮生长 因子 ； 信号转导 ； 因突变 ； 向治疗 基 靶
中图分类 号 ： ７７ ３ Ｒ ３ ．１ 文献标 志码 ： Ａ 文章 编号 ：０ ２２ ６ ２ １ ） ００ １－２ １０ －６ Ｘ（ ０ １ ３ －１３０
目前认为卵巢 癌的发生发展 是多基因 、 因素的共 同作 多
体后 进入 细胞 核 ， 结合 于 Ｄ Ａ上 的序 列特 异性 Ｓ Ａ Ｎ Ｔ Ｔ反 应 元件 ， 促进特异 的靶 基 因转录 ， 这些 基 因为调 节细胞 周期 及 凋亡 的重要基 因。研究表 明 ， Ｔ Ｔ 起 负调节 作用 ， ＳＡ １ 促进 细
（ 如吉非替 尼、 厄尔尼 洛和西 妥西单 抗 ） 已经用 于野 生 型 Ｋ －
Ｒ Ｓ 小细胞肺 癌和转移性结 肠癌 。２ ０ Ａ 非 ０ ９年美 国食 品药 品
内转 录因子的磷酸化 ， 启动相关 基 因的转录过程 。该 途径 与 肿瘤 细胞 的增殖激活 有关… 。（ Ｐ３ ．Ｋ ． Ｋ途径 。该途 ￣ ＩＫ Ｐ Ｃ Ｉ ） Ｋ 径使 ＩＢ ｋ ａ磷 酸化后 ， 促进 核 因子 Ｎ ｋ Ｆ Ｂ移 至核 内 ， 将信 息传 递到胞核 ， 途径 与 细胞 转 移性 增强 有关 心 。③Ｊ Ｋ Ｓ Ａ 该 ］ Ａ ．Ｔ Ｔ
系、 相互影 响。Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ介导 的信 号转 导 系统所 引起 的细胞效
应包 括细胞增殖 、 相互黏 附、 转移 、 抑制细胞凋亡及促 进血管 生成等多个方面 。 目前 研究较为 明确 的主要有三条途径 ： ① Ｒ ＳＲ － Ｅ － Ｐ 有丝 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 ） 径 。 Ａ —ＡＦＭ Ｋ ＭＡ Ｋ（ 途 Ｅ Ｆ 自身磷酸化后 为 Ｇ ｂ２的 Ｓ Ｚ区提供结 合位 点 ， ｒ． ＧＲ ｒ－ Ｈ Ｇ ｂ
通路 。Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ活化 的 Ｓ Ａ Ｔ Ｔ在胞 质 中形成 同二 聚体或异 二聚
管理局 （ Ｄ 明确要 求在 使用靶 向药 物爱 必妥 和帕尼 单抗 Ｆ Ａ）
治疗转移性结直 肠癌 前必 须检测 Ｋ Ｒ Ｓ基 因是 否有 突 变。 ．Ａ
因此 ， ． Ａ Ｋ Ｒ Ｓ基 因也有望 成为卵 巢癌 治疗前 的筛 查指 标 ， 指 导临床的抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ靶向治疗。 ２ ２ 鼠类 肉瘤滤过性病 毒癌基 因 同源体 Ｂ （ Ｒ Ｆ 基 因突 ． １Ｂ Ａ ） 变与卵巢癌发病 的关 系 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因编 码 的蛋 白质 属 于丝
处于持续 活 化状 态 ， 受 上 游 Ｅ Ｆ 信 号 的 影 响 ， 不 ＧＲ 即使 用 ＥＦ Ｇ Ｒ拮抗剂 阻断上游 信号转导 ， 突变的 Ｋ Ｒ Ｓ —Ａ 仍可发 挥其
促肿瘤 增殖 作用 ， Ｅ Ｆ 即 Ｇ Ｒ拮抗 剂对 Ｋ Ｒ Ｓ基 因突变 的恶 －Ａ
性肿瘤患者不能发 挥抗 肿瘤 作用 。 目前 抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ靶 向治疗
用。研究发现 ， 表皮生长 因子 （ Ｇ Ｒ） 其介导 的信 号转 导 ＥＦ 及
之一 。Ｒ Ｓ蛋 白具有 Ｇ Ｐ酶 活性 ， 正常 的 细胞 环境 中可 Ａ Ｔ 在 使相应 的信号转 导失 活。当 Ｋ Ｒ Ｓ基 因发生 突变时 ， — Ａ －Ａ ＫＲ Ｓ 蛋 白失去 Ｇ Ｐ酶活性 ， 细胞增 殖失 控 ， 而导 致恶 性肿瘤 Ｔ 使 从 的发生 。研究 表 明， ９ ％的 Ｋ Ｒ Ｓ突变 与第 １ 、３位 密 约 ５ —Ａ ２１ 码子突变有关 ［ 。Ｋ Ｒ Ｓ是 Ｅ Ｆ ３ ．Ａ 】 Ｇ Ｒ信号 通路 中最常发 生 突 变的基 因。多种 恶性 肿瘤 （ 直肠癌 、 癌 、 如 肺 胰腺 癌等 ） 的发 病与 Ｋ Ｒ Ｓ基 因突变有关 【 。Ｋ ＲＡ ．Ａ ３ ．． 】 Ｓ基 因突变在 卵巢癌 中 较常见 【 ， ４ 多见于低 分化 、 ＦＧ ］ 低 Ｉ Ｏ分期 和 黏液 性 组织 类 型 卵巢癌 。卵巢癌 中 Ｋ Ｒ 基 因第 １ 、３位 密码 子 的突变率 ．ＡＳ ２１ 为 ３ 一１ ％ ， ６ ％ １ 第 １位密 码子 的 突变率 极低 。潘 晓琳 等