EGFR敏感突变的靶向治疗

EGFR基因突变晚期肺癌的靶向治疗

在目前的临床工作中，EGFR基因突变的晚期肺癌患者的靶向治疗依然占据着很重要的地位，今天我们分享EGFR基因突变患者的靶向治疗。

在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，可高达40%—60%。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。（如下图）

根据核苷酸的变化，EGFR突变可以分为3 类：第1类以19外显子编码的E746到S752的缺失突变为代表；第2 类指单个核苷酸的替换；第3类包括插入或重复突变。在所有的突变类型中，85%-90%为19外显子缺失突变（19del）以及21外显子L858点突变（L858R），这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活（与对EGFR-TKI的敏感性有关），所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突变、20外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC 患者使用EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药物选择。

目前EGFR基因突变晚期肺癌的治疗的CSCO指南推荐（如下图）

接下来我们详细介绍1-3代EGFR-TKI药物。

第1代EGFR-TKIs

吉非替尼、厄洛替尼

Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位OS：21.6个月 vs 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。

Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。

吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被NCCN 指南推荐为携带EGFR敏感基因突变的晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗。

埃克替尼–国产

随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。

Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs 7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。

第2代EGFR-TKIs

尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。

阿法替尼

Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌

患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs 16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。

ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9个月vs 10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs 11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del 及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。

达克替尼

Ⅲ期头对头临床试验（ARCHER 1050）：结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月vs9.2个月），最新数据中位OS（34.1个月vs 26.8个月）。达克替尼是第一个显示出OS 有显著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，达克替尼已被视为EGFR突变晚期NSCLC 患者的一线治疗选择。

第3代EGFR-TKIs

目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为20外显子T790M 突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M 突变设计的药物。

奥希替尼

Ⅲ期临床试验（AURA3）：奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药患者（既往接受EGFR-TKIs一线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs4.4个月），ORR（71% vs 31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs 4.2个月），ADR（23% vs 47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKIs 耐药后伴有T790M突变患者治疗的第3 代EGFR-TKIs。

Ⅲ期临床试验（FLAURA）：对比了奥希替尼与第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一线用于EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs 组ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9个月vs 10..2个月），ADR（34% vs 45%）。基于此，最新NCCN指南推荐奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者的首选。

脑转移： AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs 5. 6个月）和ORR（70% vs 31%）； FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到vs 13. 9个月）和ORR（66%vs 43%）均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC 患者，奥希替尼是目前最佳的选择。

阿美替尼—国产

2020年3月18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药—阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGFR基因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。

在I期临床试验中，纳入了120 例既往接受一代/二代EGFR靶向药治疗失败的T790M 阳性的晚期非小细胞肺癌患者。

第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。

第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一