骨关节炎动物模型研究进展

豚 鼠 ： 年豚 鼠体 重 ４ ０～ ０ 。Ｈａｌｙ豚 鼠 的 成 ０ ７ ０ｇ ｒｅ ｔ 膝关 节是 最 常使用 的 自发性 骨 性关 节 炎模 型 。 家兔 ： 年家 兔体 重 １５～ ． ｇ性格 温顺 ， 泛 成 ． ２５ｋ ， 广
用 于实验 室研 究 。家 兔 因膝 关 节 较 大 ， 行 关 节 内操 可
排 列紊 乱 ， 骨 中糖 胺 聚糖 分 布 异 常 。ｄ ｒ等 ¨ 。 软 ｅＢｉ 。和
Ｂｎ ｅ ｅｄ ｌ … 报 道 了不 同年 龄组 的雄 性 Ｈ ｒｙ豚 鼠原 ｅ等 ａｔ ｌ 发性 骨关 节炎 模 型 ， １ 在 ２及 １ 月 年 龄组 可观 察 到 ８个
灵 长类 ： 恒河 猴从 ５岁 开始 出现 骨 性 关 节 炎 实 验
半 月板 切 除术 等 。关节 不稳 能 够避 免严 重 的关 节 损伤 而逐 步地 反 映出所 需 的关 节 退 变 的过 程 。Ｐ ｎ ｏｄ等 在犬 的膝 关节 前交 叉 韧带 切 除 术 及 Ｍ ｓｏ ｉ 等 所 ｏｋｗ ｔ ｚ
了 自发性 关 节 退 变 不 依 赖 于人 类 饮 食 习 惯 及 温 度 气
候 。骨关 节 炎在 灵长类 动 物均 有发 现 。缺 点是 动物 来 源 较少 ， 饲养 昂贵 。
２ 动 物 模 型 的 分 类
骨关 节 炎 的动 物模 型 大 致 可 分 为 两 大类 ： 自发 性 模 型及试 验诱 导性 模 型 。Ａｌ 等 根 据 病 理 特 点 将 ｒｔ ｅ 试 验诱 导性 模 型又分 为机 械性 及结 构 性模 型 。机械 性
ｄ ｉ１ ．９ ９ ｊｉ ｎ １７ ‘２ ４ ２ １ ．５ ０ ３ ｏ：０ ３ ６ ／．ｓ ．６ １６ ６ ．０ ２ ０ ． ３ ｓ
骨关 节炎 是 常见 的随着 年龄增 加 的退行 性疾病 之
＿ ｌ
一
目前 用 于骨关 节 炎研 究 的模 型 动 物 品种 繁 多 ， 各
。
随着社 会 人 口老 龄 化 ， 发 病 率 逐 年 增 高 ， 其 严
重要 。由于 恒河猴 在 生 理 上 与 人 类 一 致 ， 动 物 模 型 该 对 于证 实 系统 因素 的作 用 价 值 ， 肥 胖 在 关 节 退 变 中 如 的地 位 ， 的相 当重要 。因猴 居住 于热 带并 食素 ， 示 显 揭
关 节 软骨 Fra Baidu bibliotek 度 降 解 。同 时 ， ｅｄｌ ¨ Ｂ ｎｅｅ等 发 现 给 豚 鼠 节食 ， 轻其 体重 后 ， 减 可降低 豚 鼠膝 骨性 关节 炎 的发生 率 及减 轻 其发 生骨 性关 节 炎 的严 重程 度 。 Ｋ ｏｔ ¨ ｎｔ等
１ 模 型动物的选 择
针 对人 类疾 病 的研 究 ， 型 动 物 的选 择 要 求二 者 模
达 、 因转染 、 因敲 除 等基 础 研 究 。 因其 重 复性 好 、 基 基
易于 获取 、 模周 期短 ， 造 可用 于大 规模 药物 干预研 究 及
治疗 药物毒 性研 究 。但 是 ， 鼠跟人 类 的基 因谱 差异 小
性 敏感 ， 雄性 相对 于雌 性更 易发病 。该 动物 成本 较小 、
种或 数种 致病 因素诱 发关 节软 骨 的退变来 实现 。因
此 目前 各种 骨关 节炎模 型从 模型 动物 的选择 到模 型 的
饲养 方便 、 于获 取 、 易 重复性好 、 模周 期短 ， 造 人类 和 啮
齿 类 动物在 解剖及 生 理 学 上相 似 ， 有 利 于 大 规模 进 故
郭玉冬 ， 骨关节炎动物模型研究进展 等．
实验 室研 究 。
・５ ６ ３・
证 明了老 年大 鼠对 骨关 节炎 易感 ， 而 ， 对 于人类 疾 然 相 病而 言 ， 关节 并 不 是 一 个关 节 炎 好 发 部 位 。实 验 室 踝 广泛使 用 Ｃ ７ １ Ｓ Ｒ Ｉ 和 Ｎ Ｙ Ｂ ５ Ｂ 、 Ｔ ／Ｎ Ｚ ／ Ｌ种 株 的 小 鼠 ， 以 及 ＩＲ 和 Ｓ Ｍ－ ／ Ｄ Ｃ Ａ Ｐ ３ Ｅ小 鼠 的颞 下 颌 关 节 ， 关 节 在 该 动物 ２个 月大小 时 即可 发现 关节 软骨 表 面超微 结构 的 改 变 ， 与人类 骨 关 节 炎早 期 表 现相 一 致 。 目前 小 鼠 这
（Ｍｅ ｄ
・
综
述 ・
骨 关 节 炎 动 物 模 型 研 究 进 展
郭玉冬 ， 王宸 ， 魏波
（ 东南 大学 附属中大医院 骨科 ， 江苏 南京 ２０ ０ ） １０ ９
［ 摘要 ］骨 关节炎是 一种 随着年 龄增加 而逐 渐进展 的退 行性 疾病 ， 因其 病 因不 明 ， 需要 动 物模 型 来研 究该 疾
功， 该方 法 对 关 节 损 伤 较 小 ， 是 小 动 物 所 无 法 比 这
拟的。
骨组织 学 改变 为 主 ， 与人 类骨 关节 炎发 生发 展相 似 ， 这 约 ３个 月 大 的 豚 鼠体 重 达到 ７ ０ｇ时 ， 内 侧胫 骨 平 ０ 其
台可 出现 骨性 关节 炎表 现 。其组 织学 表 现为 软骨 表层 不平 整 ， 软骨 细胞 减 少 ， 原 不 同 程度 的溶 解 、 胶 断裂 及
・
６ ２・ ５
东 南大 学 学报 医 学版 Ｊ ｏ ｔｅｓＵ ｉ Ｍｅ ｃＥ ２ １ ， ｃ；ｌ ／ ６ ２ ６ ６ Ｓ ｕｈ ａｔ ｎｖ ｄＳ ｄ 、 一 ２ 。 ｔ３ （ ） … — ５ ｉ 。 … ’ ＼ ：５ … … ５’ Ｓ ｕ ｈ ａｓｔ ｉ ｏ ｔｅ Ｕｎ ｖ Ｓｉ ｃＥ
作 ， 内半月 板切 除 、 如 交叉 韧带 切 断等诱 导 骨关 节炎 的 发生 。Ｍｏｋｗｔ等 将 兔 的 部 分 半 月 板 切 除诱 发 骨 ｓｏ ｉ ｚ 关节 炎 发 生 。但 家 兔 手 术 耐 受 性 较 差 ， 活 率 不 如 存
大鼠。
的 自发性 骨关 节 炎 模 型 包 括 ：Ｔ ／ｒ小 鼠模 型 ｊ Ⅱ Ｓ Ｒ ｏｔ 、 型前胶 原 基 因缺 陷小 鼠模 型 （ 胱 氨酸 取 代 ５９位 精 半 １
等； 哺乳 类 ： 兔 、 、 、 等 ； 长类 ： 猴 、 狒 、 家 狗 羊 猪 灵 猿 狒 恒
河 猴 。 以下 为最 常用 的几种 动物 优缺 点 的分 析 。
性 多 因素疾病 ， 动 物模 型 的制作 往 往 是 通过 模 拟 其
一
小 鼠 ： 年 小 鼠体 重 ２ ５ ， 成 ０～ ０ｇ 寿命 约 ２年 ， 毒 对
有 利 弊 。主 要种属 有 啮齿类 、 禽类 、 家 哺乳类 以及 灵长
类 动物 。 啮齿 类 ： 鼠 、 鼠 、 鼠 ； 禽 类 ： 、 、 小 大 豚 家 鸡 鸭 鹅
重 危害 人类 的健康 ， 同时 也 对 社会 经 济 造 成极 大 的负
担 。骨 关节 炎动 物模 型 是研 究 骨 关 节 炎 发病 机 制 、 危 险 因素 及其 治疗 方法 的重要 手段 。骨关 节炎 是一 种慢
雄性 比雌性 易 于发病 ， 对性 激素 敏感 ， 其优 点与小 鼠相 似 ， 费用 略高 于小 鼠。 大 鼠 因终 身保 持 骺 软 骨 也 不 但
容易 自发形 成骨关 节 炎 。Ｓ Ｄ大 鼠关节 较 大 ， 可行 关 节
节滑膜 ； 量上 ： 质 与人 类 组 织 的相 似 性 ， 负 重 关节 或 为 非负重 关节 ；６ （ ）标 准动物 来源 充分 、 动物 是否 易于控 制 ；７ （ ）费用 、 理 问题 。 伦
较大 ， 和人类 膝关 节生 物力 学环 境有差 异 ， 从而不 能 完 全 模 拟人类 骨关 节 炎 。 同时 因小 鼠关 节 较小 ， 利 于 不 关 节 内手术 干 预 （ 交叉 韧带 切 除 、 如 关节 腔 注 射 等 ） 。 因与 人类疾 病形 态学 上 对 照 有 限 ， 只 动物 只有 少 量 每 组织（ 如关 节 软 骨 、 节 滑膜 ） 用 于 研 究 ， 就 形 成 关 可 这
饲养 场地 ， 由于药 理 学研究 需 要大 量动 物 ， 故他 们不 适 宜作 药理 学研 究模 型 。但 是 ， 们 相 对 于 小 动 物 而 言 他 更适 宜 于软 骨 的力学 研究 及 细胞 生物 学研究 。大 型动 物 可进行 关 节腔 内手术 操 作 ， 李 忠 等 用 小 型 猪 在 如 关节 镜下 将 内侧 半 月 板 切 除来 诱 导 骨 关 节 炎 获 得 成
［ 收稿 日期］２ １— ３２ ０ ２ ０ －４ ［ 通信作者］： 宸 Ｉ ： ［ 回日期］２ １—５ ０ 修 ０ ２０ —６
腔注 射 、 韧带 切 除 等 诱 发 骨关 节 炎 。大 鼠生 存 能 交叉
力强 ， 抗感染 能力 强 ， 术 耐 受性 较 好 ， 手 目前 广 泛 用 于
［ 作者简介］郭玉冬 （９ ０一 ， ， １８ ） 男 汀苏南京人 ， 在读硕士研究生。Ｅ ｍａ ：ｇｏｕ ｏｇ１０ ２ ．ｏ 。 ｉ ｕ ｙｄｎ９ ３ ＠１６ ｃｒ ｌ ｎ Ｅ ｍａ ： ａｇｈｎ ‘ ｉ ｗ ｎ ｃｅ＠ｍｅｍａ． ｏ ｌ ｄ ｉ ｏｍ ｌ
室表 现 ，５年 后 可 发 展 为 临床 骨关 节 炎 ， 种 关 节 炎 ｌ 这 在结 构 、 学 、 物 力 学 上 均 与 人 类 相 似 Ｊ 由 于 时 化 生 。 间 的作用 ， 种 模 型 特 别 适 合 研 究 关 节 软 骨 的改 变 。 这 由于关节 软 骨组 织及 其分 布在 骨关 节 炎 的发展 中相 当 重要 ， 个 动物模 型 在评 估 这 些 改变 方 面 就 显 得 相 当 这
了它 的使用 局 限性 。
时间 、 病 时间 、 疾 发病 年龄 、 发病率 等 ；４ （ ）匹配 的对照 群体 的可获 得性 ；５ （ ）解 剖学 及 生 理 学特 性 ， 量 上 ： 数
关节组 织 是否足 够 研 究 ？能 否 获得 足 够 的 关节 液 、 关
大鼠： 成年 ｓ Ｄ大鼠体重 ３０～ ０ ， ０ ４０ｇ寿命约 ３年，
氨酸 ， ｒ－￣ｙ５ ９ 等 。 Ａ ｇ Ｃ ｓ１ ） －
大 型动 物 ： 犬 、 、 ， 如 羊 猪 费用 更 加 昂贵 ， 较 大 的 需
最 常 使用 的 自发 性 骨性 关 节 炎 模 型 是 Ｈ ｒｅ ａｔ ｙ豚 ｌ 鼠的膝关 节 Ｊ 。雄 性 Ｈａｔ ｒｙ豚 鼠软 骨 降解 以负重 区软 ｌ
病 ， 者就 骨 关节 炎动物模 型研 究进展 做 一综述 。 作 ［ 关键 词 ］骨 关节 炎 ； 物模 型 ； 型鉴定 ；文献综述 动 模 ［ 中图分 类号 ］Ｒ ８ ． ；Ｒ ３ ６ ４ ３ 一３ ［ 文献标 识码 ］Ａ ［ 文章编 号 ］１７ —２ ４ ２ １ ） ５ ０ ５ —５ ６ １６ ６ （ ０ ２ ０ －６ ２ ０
发现 给予 豚 鼠 富含 － 不 饱 和 脂 肪 酸 饮 食 １ ３多 ０～３ ０ 周后 ， 可缓 解 骨关 节炎 易感 动物 骨关 节炎 的发 展进 程 。 ２ ２ 试 验 诱 导性 生物 力学 模型 ． 分为 关节 不稳 模 型 及 生 物 力 学 负重 区移 位 模 型 。
前 者包 括 髌骨 脱位 和髌 骨切 除术 、 交叉 韧带 切 除术 、 前
具 有 同质性 ： 动物 模 型能够 体现 出该疾 病 的遗传 因素 、
自然病 程 、 发 因 素 、 疗 干 预 ， 且 能 够 用 于 科 学 诱 治 并
研究。
在 开始 一个 骨关 节 炎 动 物 实验 之 前 ， 择 模 型动 选
物需要 考 虑 到 以 下 的 原 则 ｔ ： １ （ ）基 因 的 同 质 性 ； ３ ］ （ ）营养 和运动 同质 性及 可 应 用 性 ； ３ ２ （ ）动 物 的 生存
制 作方 法千 变万 化 。在 本 文 中作 者检 索 目前 常用 的骨 关 节炎 动物模 型 制作 方 法 ， 对 其优 缺 点 进 行 分析 和 并
评 价
行 纵 向临床 前研究 。 目前小 鼠基 因及 可标 记基 因 已经
得 到很 好 的注 释 、 译 ， 可 用 于骨 关 节 炎 的 基 因表 翻 故