氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗

OH
Cl
HO N
O N
提效
O
N O
O
N H
COOK
静 脉： 有效、高毒
1957年#
5-FU
O HN O N H F
改进用药方式iv、bolus、 CIV……
# Jpn j Cancer Chemo 33(suppl 1):4-18, June, 2006
静脉5-FU的体内代谢
Very short half-life : 10-15 min 5-FU Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase
0.4
FT＋CDHP TS-1（FT＋CDHP＋Oxo）
F-核苷酸量（nmol/g）
0.3
来自百度文库
0.2
测定在吉田肉瘤植入的大鼠 里，给予5.7mg/kg（包含 6.4MBq/kg的[6-3H] FT） 的FT＋CDHP或是TS-1口服 给予后，经过两小时所取出 的组织被3H摽示的F核苷酸。 取各三支大鼠的肿瘤移植物、 小肠及大肠组织的平均值± 标准偏差，骨髓取样则是取 3支后收集在一起。
血药浓度与疗效和毒性相关
Jelliffe R.Ther Drug Monit. 2000 Jun;22(3):325-9
由于5-FU稳态血药浓度和不良反应呈正相关
结果表明：
Ⅱ级以上骨髓抑制、口腔粘膜炎和腹泻的发生率随着血药 浓度的增加而增高，差异显著（P<0.005)
董秋美.癌症. 2005;24(4):483-487 Diasio RB,et al. Clin Pharmacokinet. 1989 Apr;16(4):215-37 Fety R,et al. Clin Cancer Res. 1998 Sep;4(9):2039-45
0.1
0.0
移植肿瘤
小 肠
大 肠
骨 髄
氟尿嘧啶的衍变线路之一
FT207、UFT、替吉奥是通过维持和提高血药 浓度，模拟静脉输注，形成全身浓度均一的 5-FU池，发挥疗效。 产生毒性的问题，尤其是FT207、UFT。
卡培他滨通过三步酶联反应实现靶向肿瘤
小肠 肝脏 卡培他滨 CE 5´-DFCR 羧酸酯酶消化道中低表 达,降低肠道不良反应 骨髓组织低表达 降低骨髓不良反应 增加肿瘤特异性 CyD 5´-DFUR CyD
国际Ⅲ期临床研究中总生存结果的风险值比较
研究/不同方案的比较
REAL 21 Capecitabine vs. 5-FU
N
1,002
Hazard Ratios (95% CI)
0.86 (0.75-0.99)
ML170322 Capecitabine vs. 5-FU
FLAGS3 S-1 vs. 5-FU REAL2/ML17032 荟萃分析4 Capecitabine vs. 5-FU
Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) - liver 80-90% Non-active Metabolite Fluoro-- alanine Neurotoxicity Cardiotoxicity Hand-foot syndrome
10% Active Metabolite FUTP, FdUMP, FdUTP Myelosuppression GI toxicity
抗肿瘤 活性 胃肠道 毒性 毒性
？？
成为限制剂量（疗 效）提高的主因素
降解
磷酸化
OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD：二氢嘧啶脱氢酶
TS-1配合成分的特性
Oxo单次给药的分布特异性（大鼠）: 与Oxo并用会抑制 FT形成的 5FU在肠胃道的磷酸化，不抑制5-FU在移植肿瘤跟骨髓 的磷酸化。 FT＋CDHP及TS-1单次给药后在组织内的F-核苷酸量（大鼠）
磷酸化
毒性上升成为限制剂量 （疗效）提高的主因素
UFT
两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令 人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月 一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素 C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总 生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存 达1年 未能在日本、中国以外获得适应症
25 肿瘤组织 : 健康的结直肠组织 20 健康的结直肠组织 : 血浆 肿瘤组织 : 血浆 Ratio of 5-FU
15
10
5
0
Xeloda
5-FU
1) ANDREW D. al., The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 2) Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25 3）Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998)
肿瘤
卡培他滨
5´-DFCR
5´-DFUR
肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶， TP)
5-FU
5´-DFCR = 5´脱氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶
这一机制使希罗达的肿瘤选择性大大增强
给予Xeloda（po) 和and 5-FU(iv)后肿瘤/血浆的5-FU浓度
降解
磷酸化
UFT：利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身 5-FU浓度，模拟静脉输注
尿嘧啶
替加氟
肝脏P450酶 肿瘤 DPD F-β-Ala 血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高 FdUMP 胃肠道 FdUMP FdUMP 骨髓等其他 5-FU 肝脏毒性 抗肿瘤 活性 胃肠道 毒性 毒性
？？
降解
DPD：二氢嘧啶脱氢酶
1. 2. 3.
Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6. Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23. Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9.
希罗达属于前体药物的肿瘤靶向给药系统
和贝伐单抗等抗体介导的肿瘤靶向给药系统药物一样，希 罗达也属于肿瘤靶向给药系统的药物类型
结
论
氟尿嘧啶的发展经历了漫长的过程，替加氟
复方制剂等口服FU是以模拟静脉输注5FU为
基本特征的 希罗达拥有三步酶链反应的靶向内激活机制， 是唯一靶向性口服氟尿嘧啶药物
FT207 替加氟
— UFT和S1的基本成分
1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由 P450活化产生5-FU，后分布到全身
替加氟
肝脏P450酶 肿瘤 DPD F-β-Ala 5-FU FdUMP
肝脏毒性 抗肿瘤 活性
胃肠道 毒性 毒性
血浆 胃肠道 FdUMP 组织 5-Fu 骨髓等其他 池 FdUMP
316
0.85 (0.64-1.13)
1,029
0.92 (0.80-1.05)
1,318
0.87 (0.77-0.98)
1Cunningham
et al. NEJM 2008; 2Kang et al. Ann Oncol 2009; 3Ajani et al. J Clin Oncol 2010; 4Okines et al. Ann Oncol 2009
氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗
安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 孙国平 主任医师 2011.5.10
晚期胃癌的化疗：NCCN推荐方案总结
药物和方案的选择(2010版NCCN)：

DCF（多西他赛、顺铂和5-FU） （1类） ECF（1类） ECF 改良方案（1类） 依立替康加顺铂（2B类）
N O CH 3
Approve in 2001 (Breast ca.)；2007（GC）
OH
O H
提高5-FU 靶向性 降低毒性
抑制5-FU灭活，维持血浆浓度
替加氟 Tegafur
口 服：
HN O F
优福定 UFT
O F HN O HN O N O O N H
替吉奥 S-1
O F HN O N O HN
替吉奥抑制DPD酶维持全身5-FU浓度
-- 模拟静脉输注
吉莫斯特 替加氟
肝脏P450酶
氧嗪酸钾
5-FU 肝脏毒性
比尿嘧啶更强的 DPD抑制剂，使 肝脏内5FU易积聚
神经 毒性
DPD
F-β-Ala
肿瘤 血浆 OPRT，TP FdUMP 组织 胃肠道 5-Fu FdUMP OPRT 池 浓度 提高 FdUMP 骨髓等其他
氟尿嘧啶的衍变线路之二
卡培他滨是通过三步酶联反应，选择性肿瘤 活化，实现肿瘤化疗的靶向性。
毒性的问题，主要是5FU代谢产物的作用， 如HFS
卡培他滨在保证疗效的基础上较易耐受
近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组 间比较(3/4 度不良事件)
Kang YK,et al. Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):666-73 Ajani JA,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53 Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21
氟尿嘧啶类药物 是晚期胃癌化疗 的基石
奥沙利铂加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类）


DCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX） （2B类）
依立替康加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） 基于紫杉类化疗方案（2B类）

曲妥珠单抗
5-FU的药物作用
-- 形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用
5-FU AUC ratio:Tumor/Plasma Tumor model Cape 5-FU HCT116 127 1.8 CXF280 209 2.7 COLO205 114 1.9 WiDr 37 2.2
血浆的5FU池被毒性更低前体取代
Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85
5－FU
静脉注射 肿瘤 DPD F-β-Ala FdUMP 抗肿瘤 活性 胃肠道 毒性 毒性
血浆 胃肠道 FdUMP 组织 5-Fu 骨髓等其他 池 FdUMP
降解
磷酸化
氟尿嘧啶 — 经历了相当长期的发展
Capecitabine
靶向口服： 高效、低毒
N O NHCO - (CH 2 ) 4CH 3 F