第九章 细胞信号转导

主要过程：刺激性激素（配体）→刺激性激素受体→G蛋白 上Gα亚基→受体配体复合物解离→Gα结合并激活腺苷酸 环化酶→cAMP含量增加→激活蛋白激酶A（PKA）的两 个调节亚基→释放催化亚基→酶的迅速活化→调节各种生 命代谢。
在细胞内还有另一种酶即环线甘酸磷酸二酯酶（PDE），可 降解 cAMP，导致细胞内cAMP水平下降，从而终止信号反应。
细胞通讯3种方式： 一、分泌化学信号 分泌化学信号作用方式4种： • 内分泌 • 旁分泌 • 自分泌 • 化学突出传递神经信号
二、细胞间接触性依赖通讯：
①细胞-细胞黏着
②细胞-基质黏着
三、间隙连接或胞间连丝：
• 动物细胞间的间隙连接或植物细胞间的胞 间连丝同属于通讯连接。
• 通讯连接：详见第十七章
信号转导系统及其特性： （一）基本组成及信号蛋白的相互作用 • 细胞表面受体介导的信号通路5个步骤： 受体激活→活化信号蛋白→级联反应→反 应回答→受体脱敏
信号转导系统： • 是由细胞内多种行驶不同功能的信号蛋白 所组成的信号传递连。
• 细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模 式结合域所特异性介导的。
细胞因子与质膜受体特异性结合→细胞因子受体二聚化→JAK活化→ 磷酸化受体胞内段酪氨酸残基→与具有SH2结构域的STAT蛋白结合 →STAT被JAK磷酸化，STAT分子从受体上解离→两个磷酸化的STAT形 成同源二聚体→转位到细胞核内，与 特异基因的调控序列结合，调节相
关基因的表达
第五节 其他细胞表面受体介导的信号通路
二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 按效应器蛋白不同可分为：
①激活离子通道的G蛋白偶联受体。 ②激活或抑制Ac，以CAMP为第二信使的G蛋白偶 联受体。 ③激活PLC，以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联 受体。
（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信
号通路
主要过程： 信号分子→GPCR（受体）→与GP（配体） 结合→调控离子通道关闭→膜电位改变→ 产生相关活动。
（三）激活PLC，以IP3和DAG作为双信使的G蛋 白偶联受体。
信号分子→GPCR→GP→PLC→PIP2被水解为DAG和IP3；
IP3→激活Ca2+通道→使得Ca2+与CaM特异结合→多种生理功能改变
DAG→激活PKC→作用于靶蛋白→改变代谢活动
在G蛋白偶联受体介导的信号通路时， 为什么不同的信号（配体）通过类似的机 制会引发不同的细胞反映？ 对某一特定配体，其受体可以几种不同 的异构体形式存在，并对配体和特异G蛋白 有不同亲和性。
一、 核受体及其对基因表达的调节
主要过程：
信号分子（激素类）进入靶细胞→跨越质膜→通过 与特异性核
受体结合为复合物→复合物入核→调节基因表达→
产生初级产物→激活其他基因转录→产生次级产物
• 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接 与酶结合 • NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分 子，可透过细胞膜快速扩散，作用邻近靶 细胞发挥作用。
• 研究蛋白互作的模式结构域——SH2结构域 确定蛋白家族成员： 酶、癌蛋白、锚定蛋白接头蛋白、调节蛋 白、转录因子
（二）信号蛋白复合物的装配3种策略：
①.表面受体和胞内信号蛋白通过支架蛋白结
合预先形成细胞内信号复合物，当受体被激 活后，便激活细胞内信号蛋白并向下游传递。
②.表面受体被激活后胞内段氨基酸残基位点
第九章
细胞信号转导
聂银铃 陈俊洁 钱红飞
第一节 细胞信号转导概述
细胞信号转导是实现细胞间通讯的关键 过程，它是协调细胞间功能，控制细 胞的生长和分裂，组织发生与形态建 成所必需的。
细胞通讯：
指一个信号产生细胞发出的信息通 过介质（配体）传递到另一个靶细胞 并与其相应的受体相互作用，然后通 过细胞信号转导产生靶细胞内一系列 生理变化，最终表现为靶细胞整体的 生物学效应的过程。
TGF-β -Smad 信号通路
TGF-β→ RIII → RII → RI → 磷酸化Smad3并暴露其NLS
（核定位信号） → 与Smad4和Imp-β（I-Smad）结合形成细胞质 复合物并进入细胞核 → Imp-β与NLS解离再与TFE3（核内转录因
子）结合→调控基因转录
JAK-STAT 信号通路
• 主要过程：
• 血管神经末梢释放Ach→作用于GPCR(G蛋白偶联受体）→
• 活化G蛋白→激活PLC(磷脂酶C）→通过对第二信使PIP2
• 水解生成IP3和DAG两个第二信使→IP3开启Ca2+通道
• →Ca2+从内质网进入细胞质基质+CaM→NO合酶→催化
• 精氨酸氧化为瓜氨酸→释放NO→激活GC（鸟苷酸环化酶）→cGMP
三.酶联受体： 一类具有酶活性； 另一类受体胞内段与酶联系。
至少两个功能域：结合配体、产生效应
受体被激活-信号转导-引发两种主要反应： 改变预存蛋白活性 影响特殊蛋白的表达量
•
细胞信号转导过程中的蛋白：
表面受体 第二信使 分子开关
第二信使与分子开关
第二信使：指胞内产生的一类非蛋白分子，通过其 浓度的改变来应答胞外信号与细胞表面受体的结 合，从而调节胞内酶和非酶蛋白活性，从而在细 胞信号转导途径中行驶携带和放大信号的功能。
细胞内受体超家族本质是依赖激素激活的基因调控 蛋白，在细胞内，受体与抑制剂（如Hsp90）结 合为复合物，当信号分子与受体结合后，抑制剂 脱落，使得受体暴露其DNA结合位点而被激活。 这类受体含有3个功能域： C端结构域（激素结合位点） 中部结构域（DNA或HSP90结合位点） N端结构域 （转录激活）
1.缺乏Hh信号时
受体ptc蛋白抑制胞内膜泡上的Smo蛋白，而胞质调节蛋白形成复合
物并与微观结合，在复合物中转录因子Ci被各种激酶磷酸化，磷酸化的 Ci在Slimb的作用下水解形成Ci75片段，进入核内，抑制靶基因表达
2.有Hh信号时
Hh信号与Ptc结合，抑制Ptc的活性并诱发其内吞被溶酶体消化，从而解 除对Smo的抑制，通过膜泡融合移位到质膜，并被CK1和PKA两种激酶 磷酸化，与Smo结合的Cos2和Fu蛋白超磷酸化，致使Fu/Cos2/Ci复合物 从微管上解离下来，从而形成稳定形式的Ci，Ci入核并与CREB结合蛋 白结合，作为靶基因的转录激活子而发挥作用
第四节 酶联受体介导的信号转导
5类催化性受体 • 受体酪氨酸激酶受体 • 丝氨酸/ 苏氨酸激酶受体 • 酪氨酸磷酸酯酶 • 受体鸟苷酸环化酶 • 性很低，当接收信号，受体二聚化后，激 活受体的蛋白酪氨酸激酶结构域，进而在二聚体内彼此交叉 磷酸化
胞外信号所介导的细胞通讯6步骤
1.信号细胞合成并释放信号分子 2.转运信号分子至靶细胞 3.信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受 体激活 4.活化受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径 5.引发细胞代谢、功能或基因表达的改变 6.信号的解除并导致细胞反应终止
信号分子与受体
信号分子：化学信号、局部介质、神经递质 以及物理信号。 按化学性质分3类： • 气体性信号分子 • 疏水性信号分子 • 亲水性信号分子
PI3K-PKB 信号通路
存活信号分子→RTK→PI3K→PIP2 →PIP3→与含PH结构域的信号蛋白 （AKT/PKB）结合 → PKB转位到质膜上，同时催化位点得以释放 （PKB部分活化） →完全活化PKB（PDK1与PDK2分别磷酸化PKB上苏 氨酸与丝氨酸残基）→ PKB从质膜解离下来，进入细胞质基质和细胞核 →磷酸化多种靶蛋白→抑制细胞凋亡，促进糖原合成和细胞存活
• 上升→抑制肌动肌球蛋白复合物的形成→平滑肌
舒张，降压
第三节：G蛋白偶联受体介导的信号转导
一、G蛋白偶联受体的结构与激活
G蛋白：二聚体GTP结合调节蛋白，由Gα和Gβγ锚定在质膜上。 过程：配体与受体结合→活化受体与Gα亚基结合→活化受体使Gα亚基 改变，致使GDP与G蛋白解离→GTP与Gα亚基结合，引发Gα亚基与Gβγ 和受体解离→配体-受体复合物解离，Gα亚基结合并激活效应蛋白 →GTP水解成GDP引发Gα亚基与效应蛋白分离并重新结合Gβγ亚基，恢 复到三聚体G蛋白静息状态
Went信号与受体FZ结合，引发LRP被GSK3和其它激酶磷酸化，从而 使Axin与LRP结合，致使Axin/APC/GSK3/β -catenin复合物解离，避免 β -catenin被GSK3磷酸化而免于降解并在细胞中富集，转位到核内与 TCF结合，激活靶基因转录
（二）Hedgehog 信号通路
分子开关：在细胞内一系列信号转导过程中，有正 负反馈作用的蛋白，一类是GTPase分子开关调 控蛋白构成的GTPase超家族；另一类是通过蛋 白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶使 靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白活性；还有一 类是CaM通过与Ca2+结合或解离而分别处于活化 或失活的开启或关闭状态。
2.Camp-PKA信号通路对真核细胞基因的表达
这类反应属于慢反应
主要过程：激素→G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP →cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA) →PKA上催化亚基释放进入细胞核 →使得基因调控蛋白（CREB）磷酸化→磷酸化的基因调控蛋白与核 内结合蛋白特异结合形成复合物→复合物与靶基因调控序列结合→激 活靶基因的表达
（一） Wnt-β -catenin 信号通路
1 .缺乏Wnt信号时
β -catenin与Axin介导的胞质蛋白复合物结合，利于β -catenin被
GSK3磷酸化，磷酸化的β -catenin泛素化后被蛋白酶体识别和降解，转 录因子TCF与抑制因子结合在核内作为阻遏物抑制靶基因转录
2.有Wnt信号时
1.cAMP—PKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节
PKA磷酸化糖原磷酸化酶激酶（GPK) →GP被激活→刺激糖原降解
PKA使糖原合酶（GS）磷酸化→抑制糖原合成 • cAMP →PKA
PKA使磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）活化→活化的IP与磷蛋白磷（PP） 结合并使其磷酸化而失活；当PP被活化时→可使糖原代谢中GPK与 GP去磷酸化→刺激糖原降解
↓
激活的RTK 胞内的磷酸酪氨酸残基可被含SH2 结构域的胞 内信号蛋白所识别， 启动信号传导
RTK-Ras 蛋白信号通路
信号分子（二聚体）→RTK二聚化→进而二聚体内彼此交叉磷酸化受体 胞内肽段的一个或多个酪氨酸残基 → 与含SH2结构域的蛋白（可与Sos 结合）结合→结合 Ras蛋白（由非活性的Ras—GDP转化为有活性的 Ras—GTP）→ 结合Raf(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶） → MAPKK （ 丝氨 酸、苏氨酸残基磷酸化而活化）→ MAPK ( 苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化 而活化）→进入细胞核，使底物蛋白丝氨酸／苏氨酸残基磷酸化，修饰 它们的活性，进而调节基因表达
（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体
在与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活机制中，通过腺苷酸环化 酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通 路的下游事件。 不同的受体-配体复合物或者刺激或者抑制腺苷酸环化酶活性。包括5种 蛋白组分：①刺激性激素的受体，②抑制性激素的受体，③刺激性G 蛋白，④抑制性G蛋白，⑤腺苷酸环化酶 例： 刺激性受体作用机制 ：刺激性激素与相应刺激性受体（Rs）结合，偶联 刺激性三聚体G蛋白，刺激腺苷酸环化酶活性，提高靶细胞cAMP水 平；抑制性激素作用机制与之相反。
受体：
• 绝大多数蛋白质（多为糖蛋白） • 少数糖脂 • 有的是糖蛋白和糖脂组成的复合物
按存在部位分类： • 细胞内受体——脂溶性信号分子
分泌信号分子
• 细胞表面受体——亲水性信号分子
膜结合分子
按转导机制和受体蛋白类型分3类：
一.离子通道偶联蛋白（配体门离子通道）
包括：结合位点+离子通道 二.G蛋白偶联受体（最大家族） 普遍存在真核细胞表面
发生自磷酸化作用，为胞内信号蛋白提供锚 定位点，从而介导下游事件。
③.表面受体被激活后，在临近质膜上形成肌
醇磷脂分子，从而募集具有PH结构域的信号 蛋白，形成复合物，参与下游事件。
（三）信号转导系统的4个主要特性：
• • • •
特异性 放大效应 网络化与反馈 整合作用
第二节 细胞内受体介导的信号传递