低氧诱导因子HIF-1

低氧诱导因子HIF-1
（2018年10月）
氧气是人体生命的第一要素，内环境氧浓度的平衡是机体进行正常有氧代谢的必要条件。

缺氧对机体和细胞是一种强烈的应激。

细胞通过氧感受器和信号转导特异性调节某些编码基因或非编码RNA的表达来参与各种生理和病理过程。

低氧诱导因子（Hypoxia-inducible Factors, HIFs）属于bHLH-PAS（basic helix–loop–helix Per–Arnt–Sim）转录因子超家族成员，由对氧浓度敏感的HIFα亚基和组成型表达的HIFβ亚基（HIF1β）组成异二聚体发挥功能1,2，其中HIFα亚基包括3个亚型-HIF1α、HIF2α和HIF3α，目前研究最深入且功能最突出的是HIF1α3。

HIFs活性的调节主要依靠调节HIFα亚基的蛋白稳定性来实现，α亚基的蛋白稳定性被氧气依赖的羟基化严格调控。

常氧状态下，HIF1α不能稳定存在，被不断地降
解而维持在微弱的基础水平。

脯氨酰羟化酶（Prolyl Hydroxylase Domain, PHD）使得HIF1α亚基402位及564位脯氨酸羟基化，羟基化修饰的HIF1α被包含肿瘤抑制蛋白von Hippel-Lindau （pVHL）的E3泛素连接酶复合物识别，最终通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解4。

此外，常氧环境下，FIH1（Factor Inhibiting HIF1）促使HIF1α804位天冬酰胺发生羟基化从而抑制其与P300的结合从而抑制HIF1α转录激活功能5。

而乏氧条件下，PHD 及FIH1的羟基化酶活性均受到抑制，HIF1α转位入核与HIF1β结合形成转录复合物与其靶基因启动子区域的低氧反应元件（Hypoxia-responsive Element, HRE）结合，启动下游众多基因的转录表达而参与多种生理病理过程。

除受氧浓度水平调节外，HIF1α还受其他多种因素的调控，如反义转录因子a HIF1α对HIF1α基因的转录具有负调控作用6；部分生长因子、炎症因子或某些癌基因也可通过PI3K/AKT和ERK1/2等信号通路参与调控HIF1α蛋白的稳定性7，也有报道多种microRNA参与调控HIF1。

解螺旋 大量研究表明，HIF1α具有促进血管生成、调节内环境、调节昼夜节律8,9、诱导细胞自噬和程序性细胞死亡以及促进间充质干细胞自我更新和分化等生物学功能，且其往往在多种原发或继发性恶性肿瘤组织中的表达水平异常升高，已成为多种疾病临床诊断、靶向治疗和预后评估的一个生物标识和潜在靶点10-12。

一方面，HIF-1作为内源性保护分子在缺血缺氧性脑血管病、神经系统退行性疾病、急性心肌梗死等疾病中对神经细胞的存活和心肌细胞的再生具有重要意义13,14。

Liu等研究发现，中药水飞蓟素可通过上调HIF-1α和pAkt的表
1。