辛贝(吲哚布芬)临床试验综述,最新

吲哚布芬在治疗血栓形成国内外临床试验综述

首都医科大学附属北京安贞医院神经内科 100029

【点睛】本文就吲哚布芬片在预防动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成和间歇性跛行研究中的优势、特点进行综述。

【摘要】吲哚布芬片(Indobufen Tablets）通过可逆性、选择性的抑制血小板黏附、活化和聚集过程中多个促血栓形成成分的生成、数量和活性，达到快速有效阻止血栓形成的作用。本文对比分析33篇相关文献，对有效性和安全性做出综述。

【关键词】吲哚布芬；临床有效性；安全性；血管栓塞；卒中；

1、临床试验总结

1.1生物药剂学研究总结

急性毒性试验：LD50:380mg/kg(rat) 700—850mg/ke(mouse)；

长期毒性试验：1m5g/kg·14mon (rat) 80mg/kg·52wks(baboo)；

结果表明：吲哚布芬无致突变及生殖毒性，无溶血、过敏、肌肉及血管刺激作用[1,2]。

1.2临床药理学研究总结

1.2.1药代动力学（PK）研究：

吲哚布芬片口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值小时，血浆蛋白结合率＞99%,75%~80%药物以葡萄糖酸结合物(glucuronide)形式随尿排泄，部分以原形排出；一次口服吲哚布芬片200mg后2小时达最大抑制作用，12小时后仍有显著抑制作用（90%），24小时内恢复[3]；老年人和肾功能不全患者吲哚布芬的清除明显延长，因此给药剂量应该减小[4]。

1.2.2药效学（PD）研究总结

吲哚布芬是一种旋光性复合物，其中S对映体起主要的抗血小板聚集作用[5,6]。消旋体和S对映体抑制环氧化酶的能力没有明显差异。

可逆性抑制血小板环氧化酶（COX），减少血小板强效激活剂血栓素A2生成，增加前列环素生成，抑制血小板被活化[7]；选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素、血小板活化因子、胶原和花生四烯酸诱导血小板聚集作用，抑制血小板聚集；选择性降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β－凝血球蛋白（β－TG）的水平，抑制血小板黏附[8]；抑制血小板膜糖蛋白GP Ⅱb-Ⅲa[9]抑制由多种途径所诱导的血小板聚集；有效改善红细胞变形能力[１0]；显著改善微循环指标（皮肤、静脉、小动脉血流）[11、12]。

吲哚布芬适用于动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成，也可以于血液透析时预防血栓形成。

1.3临床有效性总结

1.3.1受试人群

临床试验所报道的治疗患者共11583例，国外11019例，国内564例，治疗患者例数如下：动脉粥样硬化5000例、非风湿性心房颤动

1.3.2有效性研究结果及比较

截止2013年3月25日临床试验文献33篇，欧洲（除意大利）和美国8个，意大利11篇，韩国1篇，国内13篇。

1）在危险中的患者的血栓栓塞事件二级预防

在对以前患过椎基底动脉系统短暂性脑缺血发作的患者所进行的小规模（n = 84）随机1年研究中[13]对于血栓栓塞事件的二级预防，每天200毫克吲哚布芬比起不治疗明显更加有效（9.5%对28.6%，p＜ 0.025）。在非盲、多中心噻氯匹定-吲哚布芬-卒中研究（TISS）中，对1632名患有新发较小卒中、短暂性脑缺血发作或者一时性黑蒙的患者，进行了最长1年的血栓栓塞事件预防试验，不管每天用药一次还是两次，200毫克吲哚布芬都不如250毫克噻氯匹定有效[14]。任何脑血管事件或死亡的发生率，噻氯匹定组都明显比吲哚布芬组低（2.9%对

5.8%）。在患有非风湿性心房颤动的患者中，在对196名有较高心源性栓塞风险的心脏病患者（50%有心房颤动）进行的双盲28个月的试验中，发现使用每天两次100毫克吲哚布芬比起使用安慰剂明显降低了（3倍）卒中风险[15、16]。关于脑缺血发作、全身或肺部栓塞以及致命的心肌梗塞（MI）的复合终点发生率，使用吲哚布芬治疗明显比使用安慰剂要低[15]（6%对17%，p＜0.05）。此外，在意大利心房颤动研究室（SIFA）进行的试验中，对于916名患有非风湿性心房颤动和新近发生（≤15天）脑缺血事件的患者所进行的血栓栓塞事件二级预防，每天两次100或200毫克吲哚布芬与华法林有效性相同[16]（滴定，以达到国际标准化的比率2.0：3.5）。在12个月研究中非致命卒中或心肌梗塞、全身或肺部栓塞以及血管病致死的复合终点发生率（10.6%对9.0%），或者后续追踪复发卒中的发生率（5% 对4%），没有显著差异。

国内内蒙古医科大学附属医院杨琨，孙佳凡探讨了吲哚布芬治疗急性脑梗死患者的临床疗效，入选的170例急性脑梗死患者随机分为试验组（n=82）和阳性药物对照组（n=88），试验组给予吲哚布芬治疗，对照组给予阿司匹林治疗，余治疗同急性脑梗死常规治疗。对两组治疗前后血小板聚集率和不良反应发生率进行比较。结果试验组、对照组治疗后14天、6周时血小板聚集率均显著低于治疗前（P<0.01）；两组在治疗后神经功能缺损评分均有显著性好转（P<0.01）；两组间治疗后血小板聚集率、临床疗效无明显差别（P>0.05）；试验组未出现严重的不良反应。结论：吲哚布芬能显著降低血小板聚集率，与阿司匹林相当，在脑梗死急性期时使用安全性高。

山东齐鲁大学、山东省立医院、青岛大学附属医学院神经内科探讨吲哚布芬对缺血性脑血管病患者的抗血小板疗效及安全性[17]。方法：选择缺血性脑血管病患者55例，采用随机双盲双模拟对照研究，随机进行分组。（1）治疗组20例：吲哚布芬，200 mg，bid，持续6周。（2）对照组20例：晨盐酸噻氯匹定一片（250 mg），晚空白片1片，持续6周。开放组15例：吲哚布芬，200 mg，bid，持续6个月。治疗、对照组治疗前、治疗6周后（约42 d）各一次；开放组治疗前、治疗6个月后各一次,监测血小板凝聚及血常规,出凝血时间等指标。结果治疗组、对照组以及开放组治疗后血小板聚集率均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P <0.05）；治疗组和对照组降低血小板聚集率的总有效率差异无统计学意义（P >0.05）；吲