2019 ESMO 结直肠癌进展荟萃
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1)方法学原则和目前的技术进展 2)结直肠癌患者检测ctDNA的潜在临床应用 3)正在进行的基于液体活检的关键临床试验
• 特别专场（Special Session）
– 转移性结直肠癌的分层治疗（Stratified treatment in metastatic colorectal cancer）
• LBA35 – HERACLES-B研究、 526PD TRIUMPH研究、 527PD – MOUNTAINEER研究
ctDNA对结肠癌辅助化疗时程的预后和预测价值
1346例患者采集到了术 后但辅助化疗开始前的 血标本而进入本次研究
最终有805例ctDNA结 果可用于分析
检测2个甲基化的标志物（WIF1和NPY）
2019 ESMO 结直肠癌进展荟萃
陈功 中山大学肿瘤医院
2019.10
2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 继续教育专场（ED，Educational Session）
– 结直肠癌患者中ctDNA检测的临床应用（The clinical utility of analysing circulating tumor DNA in patients with colorectal cancer (CRC)）
1）将耐药机制作为治疗的靶点 2）免疫治疗:MSI-H，MSI-L 3）新分子分层 4）结肠癌临床前研究的新模型
– II期结肠癌的辅助化疗时程（Adjuvant treatment duration for high-risk stage II colon cancer）
1）主题讲座：如何治疗高危II期结肠癌？观察 vs 单药氟化嘧啶 vs 两药联合 2）全球IDEA数据荟萃：高危II期 3）IDEA子研究的高危II期数据： ACHIEVE-2、SCOT、HORG 4）新IDEA合作研究：CIRCULATE IDEA
– 结直肠癌腹膜转移 （Peritoneal metastases from colorectal cancer）
• ESMO临床实践指南专场
– III期结直肠癌：治疗时程、分子检测 （Stage III colorectal cancer: Duration of therapy, molecular profiling）
Geneseeq Technology Inc. Unpublished data
Preliminary results: ctDNA positive patients show worse DFS
234 Patients with stages Ⅱ-Ⅲ CRC who underwent
surgical resection have been screened from September 25, 2016, to July 1,2019.
• 高危II期结肠癌的辅助化疗：
– 全球IDEA数据荟萃：高危II期
• mCRC末线精准靶向治疗：
– BRAF突变：
• LBA32-BEACON CRC研究
– HER2扩增
• LBA35 – HERACLES-B研究、 526PD TRIUMPH研究、 527PD – MOUNTAINEER研究
522O-通过ctDNA的突变追踪来检测局限性结直肠癌患者的微小残余病灶（MRD） 并甄别那些高危复发风险患者，不管分期、CDX2表达缺失和CMS分型
Study endpoint: Disease-free survival according to RECIST 1.1
Geneseeq Technology Inc. Unpublished data
Study design
BEP N=350 Stage II/III CRC
Surgery
Baseline
2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 挑战专家专场（Challenge Your Expert session）
– 局部进展期直肠癌-2019年最好的围手术期治疗是什么？ （Locally advanced rectal cancer: What is the bes perioperative treatment in 2019）
ctDNA阳性者DFS明显缩短 （HR 6.96，p=0.0001）
术后ctDNA阳性者复发率57.1%，而阴性组仅为10.1%
通过连续采血检测ctDNA进行突变追 踪，显著提高了复发风险的预测
ctDNA能预测辅助化疗后的早期复发
ctDNA对复发的检出，较常规的影像学检查提前了11.5个月
2019 ESMO 结直肠癌进展
盲安慰剂对照多中心II期研究:一项ACCRU网络研究 – 讨论3
Hale Waihona Puke Baidu 2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 口头报告专场（Proffered paper session) ）8篇摘要 – 522O-通过ctDNA的突变追踪来检测局限性结直肠癌患者的微小残余病灶（MRD）并甄别那 些高危复发风险患者，不管分期、CDX2表达缺失和CMS分型 – LBA31-初始不可切除RAS突变型仅有肝转移的mCRC一线治疗单纯化疗对比化疗联合贝伐单抗 的单中心随机对照研究 – LBA30_PR-法国IDEA研究中ctDNA对结肠癌辅助化疗时程的预后和预测价值 – 523O-FOxTROT研究：1053例结肠癌新辅助化疗的国际随机对照研究 – LBA32-BEACON CRC研究-Encorafenib联合西妥昔单抗+/-Binimetnib治疗BRAF突变型 mCRC：对比伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗不同选择的一项3臂随机对照III期临床研究扩 展结果 – LBA33-IMPALA研究:Lefitolimod对比标准治疗用于一线标准治疗有应答的mCRC患者随机对 照II期研究 – 524O-NGS用于mCRC:新突变基因及其对疗效的影响（来自联盟80405研究的结果） – LBA34-MIRACLE研究: 绿茶提取物对比安慰剂用于结直肠腺瘤性息肉预防的随机对照研
Objective
• To investigate the predictive and prognostic value of postoperative ctDNA clearance • Longitudinal assessment of ctDNA to monitor disease recurrence
– 提高肛管鳞癌的疗效：放疗策略和全身治疗 （Improving the outcomes from anal cancer treatment: Radiotherapy strategies and systemic therapies）
• MDT互动专场-寡转移及消融治疗的典范
– 结直肠癌寡转移疾病和广泛转移性疾病的治疗选择及局限性 （Options and limitations in oligometastatic disease and metastatic colorectal cancer）
术前基线到术后不同时点的ctDNA监测，来监测早期复发转移 11个采血点，持续到术后3年
配对检测肿瘤组织的基因突变情况，并在后 续的ctDNA中追踪原发灶出现的肿瘤性突变
术前阳性率63.8%，与分期有关，II/III期患者显著高于I期， 但无预后预测价值
术后ctDNA: 阳性率20.3%，具有强烈预后预测价值
期试验：GOZILA子研究 – 527PD – MOUNTAINEER研究初步结果:曲妥珠单抗联合tucatinib治疗HER2扩增mCRC的试验 – 讨论1 – 528PD - CCTG CO.26研究更新:克隆性和DNA修复突变对MSS型mCRC患者血浆肿瘤突变负荷
（pTMB）及免疫治疗疗效的影响 – 529PD – 甲基化ctDNA对mCRC疗效的早期预测价值 – 530PD – 结直肠癌患者中移行扩增分子标签与EGFR单抗疗效的关系 – 531PD – PERSEIDA:RAS野生型mCRC帕尼单抗联合化疗一线治疗中cfDNA中RAS突变的连续监测 – 讨论2 – 532PD – FOLFOX化疗用于局部进展期结肠癌：FOxTROT研究的病理分析 – 533PD – BACCI-卡培他滨联合贝伐单抗+/-阿拓珠单抗(atezolizumab)治疗难治性mCRC的随机双
ctDNA的临床应用
监测早期疾病术后复发 √ √ √ 指导术后个体化辅助化疗的开展 √
问题：
– 多大的 PANEL？ – 哪些基因？ – 检测时机
Postoperative ctDNA monitoring of Stage II/III colorectal cancer: An ongoing multicenter prospective study in Chinses patients
nt Reache
d
CT
PD Endpoi nt Reache d
CT
PD Endpoi nt Reache d
CT
P D Endpoi
nt Reache
d
CT
PD Endpoi nt Reache d
CT
Neg- censored Pos- keep monitoring
Blood samples were collected before surgery and every 3 months after surgery Comprehensive NGS testing for all samples
2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 壁报讨论专场（PD，Poster Discussion）10篇摘要
– LBA35 – HERACLES-B研究:帕妥珠单抗联合T-DM1治疗HER2阳性mCRC的II期研究 – LBA36 – CAPTEM研究最终结果:卡培他滨联合替莫唑胺 – 526PD – TRIUMPH研究:曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗肿瘤组织或ctDNA中HER2扩增mCRC的II
– HER2扩增
• LBA35 – HERACLES-B研究、 526PD TRIUMPH研究、 527PD – MOUNTAINEER研究
2019 ESMO 结直肠癌进展
• ctDNA的临床价值
– 在早期疾病复发监测的价值：
• 522O
– 对辅助化疗时程决策的价值：
• LBA30_PR-法国IDEA
3-7d after 6m after
9m after
12m after
15m after
18m after
21m after
24m after
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
CT
PD Endpoi
nt Reache
d
CT
PD Endpoi
Patient Enrollment
• Diagnosed with Stage II/III Colorectal Cancer • Undergo curative-intent surgery with over 12 months expected survival • ECOG performance score 0-1
2019 ESMO 结直肠癌进展
• ctDNA的临床价值
– 在早期疾病复发监测的价值：
• 522O
– 对辅助化疗时程决策的价值：
• LBA30_PR-法国IDEA
• 高危II期结肠癌的辅助化疗：
– 全球IDEA数据荟萃：高危II期
• mCRC末线精准靶向治疗：
– BRAF突变：
• LBA32-BEACON CRC研究
• ctDNA的临床价值
– 在早期疾病复发监测的价值：
• 522O
– 对辅助化疗时程决策的价值：
• LBA30_PR-法国IDEA
• 高危II期结肠癌的辅助化疗：
– 全球IDEA数据荟萃：高危II期
• mCRC末线精准靶向治疗：
– BRAF突变：
• LBA32-BEACON CRC研究
– HER2扩增
ctDNA检测人群与未检测人群的总体预后一样
ctDNA具有强烈的预后价值
不管是3个月还是6个 月化疗时长，ctDNA 阴性的预后均明显优 于阳性，p<0.0001
ctDNA的疗效预测价值
高危组里ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患 者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者
低危组里ctDNA阳性而又仅接 受3个月辅助化疗组者预后最差
• 特别专场（Special Session）
– 转移性结直肠癌的分层治疗（Stratified treatment in metastatic colorectal cancer）
• LBA35 – HERACLES-B研究、 526PD TRIUMPH研究、 527PD – MOUNTAINEER研究
ctDNA对结肠癌辅助化疗时程的预后和预测价值
1346例患者采集到了术 后但辅助化疗开始前的 血标本而进入本次研究
最终有805例ctDNA结 果可用于分析
检测2个甲基化的标志物（WIF1和NPY）
2019 ESMO 结直肠癌进展荟萃
陈功 中山大学肿瘤医院
2019.10
2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 继续教育专场（ED，Educational Session）
– 结直肠癌患者中ctDNA检测的临床应用（The clinical utility of analysing circulating tumor DNA in patients with colorectal cancer (CRC)）
1）将耐药机制作为治疗的靶点 2）免疫治疗:MSI-H，MSI-L 3）新分子分层 4）结肠癌临床前研究的新模型
– II期结肠癌的辅助化疗时程（Adjuvant treatment duration for high-risk stage II colon cancer）
1）主题讲座：如何治疗高危II期结肠癌？观察 vs 单药氟化嘧啶 vs 两药联合 2）全球IDEA数据荟萃：高危II期 3）IDEA子研究的高危II期数据： ACHIEVE-2、SCOT、HORG 4）新IDEA合作研究：CIRCULATE IDEA
– 结直肠癌腹膜转移 （Peritoneal metastases from colorectal cancer）
• ESMO临床实践指南专场
– III期结直肠癌：治疗时程、分子检测 （Stage III colorectal cancer: Duration of therapy, molecular profiling）
Geneseeq Technology Inc. Unpublished data
Preliminary results: ctDNA positive patients show worse DFS
234 Patients with stages Ⅱ-Ⅲ CRC who underwent
surgical resection have been screened from September 25, 2016, to July 1,2019.
• 高危II期结肠癌的辅助化疗：
– 全球IDEA数据荟萃：高危II期
• mCRC末线精准靶向治疗：
– BRAF突变：
• LBA32-BEACON CRC研究
– HER2扩增
• LBA35 – HERACLES-B研究、 526PD TRIUMPH研究、 527PD – MOUNTAINEER研究
522O-通过ctDNA的突变追踪来检测局限性结直肠癌患者的微小残余病灶（MRD） 并甄别那些高危复发风险患者，不管分期、CDX2表达缺失和CMS分型
Study endpoint: Disease-free survival according to RECIST 1.1
Geneseeq Technology Inc. Unpublished data
Study design
BEP N=350 Stage II/III CRC
Surgery
Baseline
2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 挑战专家专场（Challenge Your Expert session）
– 局部进展期直肠癌-2019年最好的围手术期治疗是什么？ （Locally advanced rectal cancer: What is the bes perioperative treatment in 2019）
ctDNA阳性者DFS明显缩短 （HR 6.96，p=0.0001）
术后ctDNA阳性者复发率57.1%，而阴性组仅为10.1%
通过连续采血检测ctDNA进行突变追 踪，显著提高了复发风险的预测
ctDNA能预测辅助化疗后的早期复发
ctDNA对复发的检出，较常规的影像学检查提前了11.5个月
2019 ESMO 结直肠癌进展
盲安慰剂对照多中心II期研究:一项ACCRU网络研究 – 讨论3
Hale Waihona Puke Baidu 2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 口头报告专场（Proffered paper session) ）8篇摘要 – 522O-通过ctDNA的突变追踪来检测局限性结直肠癌患者的微小残余病灶（MRD）并甄别那 些高危复发风险患者，不管分期、CDX2表达缺失和CMS分型 – LBA31-初始不可切除RAS突变型仅有肝转移的mCRC一线治疗单纯化疗对比化疗联合贝伐单抗 的单中心随机对照研究 – LBA30_PR-法国IDEA研究中ctDNA对结肠癌辅助化疗时程的预后和预测价值 – 523O-FOxTROT研究：1053例结肠癌新辅助化疗的国际随机对照研究 – LBA32-BEACON CRC研究-Encorafenib联合西妥昔单抗+/-Binimetnib治疗BRAF突变型 mCRC：对比伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗不同选择的一项3臂随机对照III期临床研究扩 展结果 – LBA33-IMPALA研究:Lefitolimod对比标准治疗用于一线标准治疗有应答的mCRC患者随机对 照II期研究 – 524O-NGS用于mCRC:新突变基因及其对疗效的影响（来自联盟80405研究的结果） – LBA34-MIRACLE研究: 绿茶提取物对比安慰剂用于结直肠腺瘤性息肉预防的随机对照研
Objective
• To investigate the predictive and prognostic value of postoperative ctDNA clearance • Longitudinal assessment of ctDNA to monitor disease recurrence
– 提高肛管鳞癌的疗效：放疗策略和全身治疗 （Improving the outcomes from anal cancer treatment: Radiotherapy strategies and systemic therapies）
• MDT互动专场-寡转移及消融治疗的典范
– 结直肠癌寡转移疾病和广泛转移性疾病的治疗选择及局限性 （Options and limitations in oligometastatic disease and metastatic colorectal cancer）
术前基线到术后不同时点的ctDNA监测，来监测早期复发转移 11个采血点，持续到术后3年
配对检测肿瘤组织的基因突变情况，并在后 续的ctDNA中追踪原发灶出现的肿瘤性突变
术前阳性率63.8%，与分期有关，II/III期患者显著高于I期， 但无预后预测价值
术后ctDNA: 阳性率20.3%，具有强烈预后预测价值
期试验：GOZILA子研究 – 527PD – MOUNTAINEER研究初步结果:曲妥珠单抗联合tucatinib治疗HER2扩增mCRC的试验 – 讨论1 – 528PD - CCTG CO.26研究更新:克隆性和DNA修复突变对MSS型mCRC患者血浆肿瘤突变负荷
（pTMB）及免疫治疗疗效的影响 – 529PD – 甲基化ctDNA对mCRC疗效的早期预测价值 – 530PD – 结直肠癌患者中移行扩增分子标签与EGFR单抗疗效的关系 – 531PD – PERSEIDA:RAS野生型mCRC帕尼单抗联合化疗一线治疗中cfDNA中RAS突变的连续监测 – 讨论2 – 532PD – FOLFOX化疗用于局部进展期结肠癌：FOxTROT研究的病理分析 – 533PD – BACCI-卡培他滨联合贝伐单抗+/-阿拓珠单抗(atezolizumab)治疗难治性mCRC的随机双
ctDNA的临床应用
监测早期疾病术后复发 √ √ √ 指导术后个体化辅助化疗的开展 √
问题：
– 多大的 PANEL？ – 哪些基因？ – 检测时机
Postoperative ctDNA monitoring of Stage II/III colorectal cancer: An ongoing multicenter prospective study in Chinses patients
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PD Endpoi nt Reache d
CT
PD Endpoi nt Reache d
CT
P D Endpoi
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PD Endpoi nt Reache d
CT
Neg- censored Pos- keep monitoring
Blood samples were collected before surgery and every 3 months after surgery Comprehensive NGS testing for all samples
2019 ESMO 结直肠癌内容概览
• 壁报讨论专场（PD，Poster Discussion）10篇摘要
– LBA35 – HERACLES-B研究:帕妥珠单抗联合T-DM1治疗HER2阳性mCRC的II期研究 – LBA36 – CAPTEM研究最终结果:卡培他滨联合替莫唑胺 – 526PD – TRIUMPH研究:曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗肿瘤组织或ctDNA中HER2扩增mCRC的II
– HER2扩增
• LBA35 – HERACLES-B研究、 526PD TRIUMPH研究、 527PD – MOUNTAINEER研究
2019 ESMO 结直肠癌进展
• ctDNA的临床价值
– 在早期疾病复发监测的价值：
• 522O
– 对辅助化疗时程决策的价值：
• LBA30_PR-法国IDEA
3-7d after 6m after
9m after
12m after
15m after
18m after
21m after
24m after
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
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CT
PD Endpoi
nt Reache
d
CT
PD Endpoi
Patient Enrollment
• Diagnosed with Stage II/III Colorectal Cancer • Undergo curative-intent surgery with over 12 months expected survival • ECOG performance score 0-1
2019 ESMO 结直肠癌进展
• ctDNA的临床价值
– 在早期疾病复发监测的价值：
• 522O
– 对辅助化疗时程决策的价值：
• LBA30_PR-法国IDEA
• 高危II期结肠癌的辅助化疗：
– 全球IDEA数据荟萃：高危II期
• mCRC末线精准靶向治疗：
– BRAF突变：
• LBA32-BEACON CRC研究
• ctDNA的临床价值
– 在早期疾病复发监测的价值：
• 522O
– 对辅助化疗时程决策的价值：
• LBA30_PR-法国IDEA
• 高危II期结肠癌的辅助化疗：
– 全球IDEA数据荟萃：高危II期
• mCRC末线精准靶向治疗：
– BRAF突变：
• LBA32-BEACON CRC研究
– HER2扩增
ctDNA检测人群与未检测人群的总体预后一样
ctDNA具有强烈的预后价值
不管是3个月还是6个 月化疗时长，ctDNA 阴性的预后均明显优 于阳性，p<0.0001
ctDNA的疗效预测价值
高危组里ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患 者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者
低危组里ctDNA阳性而又仅接 受3个月辅助化疗组者预后最差