肿瘤形成的基本理论

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肿瘤的生物学行为----异质性
◆ 恶性肿瘤异质性（heterogeneity）：
肿瘤含细胞表型不尽相同的细胞亚群，后者在
细胞增殖率、形态、核型、细胞表面标记物（抗原性）、
生化代谢、浸润转移能力以及对化疗、放疗等方面的反
应均不一致。
由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同一转化
细胞克隆的后代，但在细胞繁殖过程中形成了具有
肿瘤形成的基本理论
河南科技大学医学院 张朝晖
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肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、 多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最 严重的一类疾病。过去数十年间，全球癌症的 发病率及死亡率均增长了约22%，WHO预测， 2020年全球癌症新发病例将达到2000万，1200 万人将死于癌症。癌症的发病率和死亡率多年 来居高不下，一个重要原因是对癌变机制不甚 明了，癌症防治存在相当大的盲目性。
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第二节 Байду номын сангаас瘤的遗传易感性
现代文明带来社会的繁荣，也产生了许多人为的致癌因素。专
家认为，在肿瘤发生的原因中，环境因素大约占了70%。 为什么生活在同样的环境中，有的人患上肿瘤，而有的人却没
事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，这些人便有可能患肿瘤。
所以寻找遗传的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成为国内外肿瘤
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第一节 肿瘤是多步骤发生、多基因突变
的演进性疾病
在细胞生长、复制的过程中，随机地存在着DNA 的损伤，体细胞存在DNA修复程序，可恢复其损伤结 构，若各种原因致损伤修复失败或不能完全修复，将 导致体细胞基因突变，若基因突变影响到细胞增殖、 分化调控机制，细胞将失控性增殖及异常分化，显示 其异质性的生物学行为，即细胞发生了癌变。
不同生物学特点的亚克隆，例如2/3的肺癌中常有2 种
或2种以上癌细胞表型，甚至同一细胞中有鳞和腺二
种分化现象。肿瘤分化越低，异质性越明显。
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转化 演进
异质性
致癌物诱导变化
不产生抗原的 侵袭的 转移的
目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：
1. 肿瘤是一种基因病；
2. 肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；
3. 原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活；
4. 肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突 变积累的过程；
5. 肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
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大约一个世纪前，D. Hansemann 和T. Boveri提出肿瘤是 体细胞遗传物质发生“突变”的结果，其中T. Boveri比较完整地 提出癌变的非整倍体假说。后来由于T. H. Morgan 在基因研究 方面的贡献和 H. J. Muller发现X线可以导致基因突变，促使研 究人员将注意力集中在基因方面，20世纪70~80年代，研究人员 在逆转录病毒和癌变关系的研究过程中发现了原癌基因。R. A. Weinberg等的癌基因转化实验和 B. N. Ames提出“致癌剂就是致 突变剂”促进了“癌基因”假说的成熟。随着A. G. Jr Knudson提 出癌变的“二次打击学说”的事实，研究人员发现了抑癌基因Rb。 通过癌基因和抑癌基因的发现以及对这些基因的功能研究，结 合细胞转化实验和化学诱癌实验，研究人员从分子水平提出癌 变是一个多步骤多阶段多基因突变的结果。
基因突变的结果，导致参与细胞 增殖、分化调控的蛋白质发生紊乱。
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参与细胞生长调控的蛋白质大致分为5类：
生长因子(growth factors，GFs)、 生长因子受体(growth factor receptor GFR)、 细胞内信号转导子(intracellular signal transducers)、 细胞核转录因子(nuclear transcription factor)、 细胞周期蛋白质(cell cycle protein)。
8.实体瘤的核型几乎都是非整倍体核型；
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癌变的特征
1.除了少数由转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变 是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以 分为几个阶段：过度增生、不典型增生、良性肿瘤 和恶性肿瘤； 2.大部分肿瘤单克隆起源
3.肿瘤发生率与年龄呈指数关系； 4.癌变是一个小概率事件。
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肿瘤是多基因突变、多步骤长期演变的结果
细胞癌变需要多个肿瘤相 关基因的协同作用，经过多阶 段的演变，其中不同阶段涉及 不同的肿瘤相关基因的激活和 失活。这些基因的激活与失活 在时间上有先后顺序，在空间 位置上也有一定的配合，所以 肿瘤细胞表型的最终形成是这 些被激活与失活的相关基因共 同作用的结果。
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目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、 食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、 黑色素瘤等。根据遗传学原理，当某一特定的疾病以可预 测的方式在家系内传递时，一定存在着遗传缺陷。然而这 一观察结果却引出了一些复杂的问题：
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什么是肿瘤？
肿瘤的组成？
肿瘤的基本特征及生物学特征？
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肿瘤的特征
1.不受控制的异常增生，恶性肿瘤还具有侵袭和转移的能力；
2.所有肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变。 3.几乎所有癌细胞基因组都不稳定。
4.肿瘤组织细胞存在很大的异质性。
5.大部分肿瘤可自发演进； 6.肿瘤细胞的永生化。 7.肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植。
研究的热点。肿瘤遗传易感性可由Knudson提出的“二次打击学说” 诠释，“形象地说就是，如果某人出生时从父母那里得到了肿瘤易 感基因，这被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因环境 和生活方式原因再受到一次打击的话就易得肿瘤。如果某人出生时 得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。"
找到了遗传的易感基因，也就找到了肿瘤的高危人群，“我们 已经发现BRCA1基因异常与乳腺癌的关系，APC基因异常导致大 肠肿瘤发生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。
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肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制
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肿瘤属于“基因病”，而且是一类“多基因病”，有三层 含义：
① 肿瘤的发生是体细胞的遗传物质—基因改变的结果；
② 这种改变是多步骤(multistep)完成的；
③ 基因改变的结果最终导致细胞在生长、分化方面 失去了正常调控。
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