化学药物稳定性研究的一般要求及常见
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23
3）吸入气雾剂，一天内进行三到四次六小时的循环， 温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实 验需持续考察六周。
4）冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中 加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此 操作。
24
（二）ICH/WHO关于长期试验和加速试 验条件的新规定
气候带 I 温带
41
– 如某冻干粉针，预计上市采用两种包装（琥珀 色玻璃小瓶和无色玻璃小瓶），稳定性试验中 采用的包装仅为琥珀色小瓶，无法支持无色玻 璃小瓶包装，需提供相关研究资料。
– 某口腔吸入剂，稳定性研究：申报资料7、14显 示本品采用塑料瓶包装，资料8为铝塑包装，资 料15为双铝箔包装，前后矛盾。
42
（四）试验放置条件不合理
计算数据
温度① MKT② 湿度
20.0
20.0
42
II 地中海气候， 亚热带
21.6
22.0
52
III 干热带 IV 湿热带
26.4
27.9
35
26.7
27.4
76
推算数据温度Fra bibliotek湿度21
45
25
60
30
25
30
70
25
– 温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚 热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干 热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。
18
5、对分析方法的要求
• 应具有一定的专属性、准确性、精密度、灵 敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究 工作进行，具体要求可参见有关指导原则。
19
三、稳定性研究试验内容和要求
影响因素试验 加速试验 长期试验
具体内容见中国药典附录和有关指导 原则
20
三种试验的不同特点
时间 条件
目的
• ICH:对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的 1/10或100000片（胶囊）作为最小试验规模。
• 中国药典2005年版附录征求意见稿:增加了大体积 包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为 各项稳定性试验检测所需总量的10倍。
9
一定规模的初步含义
• 制剂 – 一次性生产量为拟定生产规模的1/10。
影响因素 加速试验 长期试验
最短
较短的时间
时间最长， 贯穿药品研 发的始终
最为剧烈
影响因素和 长期试验之 间
模拟上市产 品真正的贮 存条件下
考察极端条件下固有的稳定性，了 解其降解途径和可能的降解产物； 同时得到的降解产物也可用于有关 杂质检查的方法适用性评估。 为保存条件和包装材料的确定提供 依据。
– 吸入性（胶囊型）粉雾剂，水分对药物利用 有较大影响，高湿条件下吸湿较严重，应考 虑将水分检查列入质量标准
5
（二）具有阶段性特点
1、不同申请阶段，要求不同
• 申请临床研究稳定性结果应能保证临床用样品 的稳定
• 申请生产提交的稳定性资料应能说明将上市产 品的稳定
6
2、稳定性研究贯穿药品研发的始终
38
（二）考察项目设置不合理
– 某原料药，极易吸潮，但高湿影响考察项目 缺少外观及水分考察，无法反映吸潮的特点， 应补充有关研究资料。
– 复方法莫替丁咀嚼片，未考察溶出度及制酸 力，稳定性研究考核指标设置较少，不能全 面反映样品质量的变化情况。
39
– 某贴片，释放度、粘着性能为重要质控指标，稳定 性研究建议包括上述两项检查
通过加速试验考察稳定性，为包装、 配送及贮存提供必要的资料。 估算在非加速条件下更长时间内的 化学变化。估测短时期内超过正常 贮存条件时对稳定性的影响。 是确定有效期、验证贮存条件和包装 材料的最终依据。
21
（一）热循环（冻融）试验－简介
– 对特殊的药品，如温度变化可能引起的物相 分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要 考察运输或使用过程中由于温度变化可能对 质量造成的影响
– 根据影响因素试验结果确定加速试验的条件 – 应考虑剂型、包材等多种因素
17
• 如，半透过性容器包装（塑料瓶、多层 非PVC共挤袋）内的制剂，除了对常规 指标进行考察外，还应该对其可能发生 的水的损失进行评价
• 此类产品的加速试验应在较低的相对湿 度的条件下进行，如RH20％，以验证 是否存在水分的丢失。
• 注射剂－考虑增加无菌、热原或细菌内毒素指 标
• 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂，注意考察 多次使用后的微生物学指标
14
考察项目设置需考虑工艺
• 如某大输液采用105℃，30min灭菌
考察项目设置需考虑包装容器
• 熔封安瓿 • 胶塞玻璃瓶、塑料瓶
15
3、考察时间点的设置
– 一般设置多个时间点，根据稳定性趋势判定 的要求和试验的目的来设置
－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得 不稳定
－保证产品的安全、有效
2、考察方法
－模拟临床使用方法，考察多次拆封后的稳定 性
－考察时间应足够长
31
四、稳定性研究结果的评价和应 用
– 系统的分析和评价，整体评判产品稳定性 – 确定药品保存条件、包装材料/容器、有效
期
32
（一）保存条件的确定
– 新药
44
（六）考查时间不足
– 稳定性研究应进行足够长时间的试验 – 某口服溶液：留样稳定性试验仅进行到6个月，
时间不足
45
（七）稳定性研究结果描述模糊及未提 供图谱
– 定量试验应尽可能提供具体的测定数据，以判 断具体的变化情况。
• 不宜用“符合规定”、“小于2％”等表示试验 结果
46
– 如某注射液，考察结果中未给出有关物质的 检查数据，而提供的有关物质检查图谱积分 较乱，显示的数据表明已超过限度(2.0%)， 与结论矛盾
27
（三）对我国气候带和稳定性试验条件的 思考
– 我国气候情况较为复杂 – 尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证
在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地 区的产品稳定性。 – 例，治疗冻伤的软膏剂
28
（四）需重新配制使用药品稳定性要求
– 考察临床使用时的稳定性 – 按照临床使用方法配制溶液，考察一定时间
– 如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性 药物的注射剂等。
22
FDA方法
1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包 括三次循环，每次循环应在2~8℃两天，然后在40℃ 加速条件下考察两天
2）可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三 次循环，每次循环应在-10~-20℃两天，然后在40℃ 加速条件下考察两天
• 需要综合试验的结果加以分析 • 考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况 • 贮存条件应该按照规范的术语加以描述
– 已有国家标准品种
• 参考已上市品种的贮存条件 • 结合产品稳定性研究结果
33
（二）包装材料/容器的确定
– 一般先根据影响因素试验结果，初步确定 – 经过加速试验和长期试验，最终确定 – 重点考虑与药物的相容性 – 所使用的包装材料和容器应取得药包材注册
证
34
（三）有效期确定
– 一般根据长期试验的时间和结果确定
35
外推法
– 加速试验结果可作为确定有效期的参考 – 方法依据 – 限制因素
• 考虑降解机制、数学模型的拟合度、批次大小 和其他支持性资料的情况来判断其合理性
36
已有国家标准品种
– 稳定性特点
• 对稳定性认知基础好
• 与被仿制药在主成分、剂型、规格一致，各质控
内的稳定性
29
– 如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化 钠注射液中稀释以后使用 • 考察时间长短为6－8小时，取样时间点可 设置为0、0.5、1、2、4、6、8小时， • 考察指标可选择性状、颜色、pH、有关物 质、5－羟甲基糠醛、含量等。
30
（五）多剂量包装产品拆封后的稳定性考察
1、必要性和重要性
• 原料药 – 单剂量的10000倍以上； – 终产品的产量达到公斤级； – 单元反应器体积不小于20立升
10
工艺
– 尽可能与大生产所用工艺、设备、流程一致 – 稳定性研究结果代表将来上市产品稳定性。
11
批次
– 1批样品进行影响因素试验 – 3批样品进行加速试验和长期试验
12
2、考察项目的设置
化学药物稳定性研究的一 般要求及常见问题及分析
主讲人：陈海峰 讲习班成员：马玉楠、成海平、李志万、王鹏
药品审评中心 2005.4
1
主要内容
一、稳定性研究的意义及特点 二、稳定性研究涉及的几个要素 三、稳定性研究具体内容和要求 四、稳定性研究结果的评价和应用 五、稳定性研究常见问题及分析 六、总结
2
项目比较结果基本一致
具有相似的稳定性
– 原料药
• 制剂：处方工艺一致
稳定性相似
– 有效期根据自身稳定性试验结果确定，已上市产 品的有效期可供参考
37
五、稳定性研究常见问题及分析
（一）样品批次不足或规模过小
– 例1：某注射剂，仅提供了2批样品加速实验 6个月及室温放置2年，批次不足
– 某缓释片申报生产，临床前样品规模太小， 需提供中试样品的稳定性研究资料，以确定 产品的有效期。
47
– 有关物质建议尽量提供具体的数据，否则无 法看出降解的趋势。
– 稳定性研究还应提供足够、清晰的图谱，以 供评价用。但有些研发者忽略了此点，仅提 供了数据。
48
六、总结
1、重视稳定性研究试验设计 2、综合评价稳定性研究结果 3、避免稳定性研究常见问题
49
50
– 最重要的变量，包括物理、化学和微生物学、 生物学等方面的指标
– 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能 灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 • 降解产物
13
考察项目设置需考虑产品和剂型特点
• 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于 可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋 光度、光学异构体的含量等
– 某些稳定性考察试验，需要在特殊的放置条 件下进行
– 某大输液，采用塑料瓶，加速试验条件的湿 度采用60％RH，实际上还应考察22.5％湿度 下稳定性
– 某治疗冻伤用软膏剂，需要在寒冷条件下使 用，有必要考察低温条件下的影响因素试验， 考察是否分层，在低温下是否稳定。
43
（五）分析方法不合适
– 某片剂，有关物质检查方法需修订，则请按修 订后的方法重新对现长期留样样品进行考察
– 某葡萄糖注射液，稳定性考察指标增加对5-羟甲基 糠醛的考察
– 某原料药存在转晶现象，稳定性研究考察应包括晶 型检查，考察晶型的稳定性。
– 由于稳定性研究需要较长的时间，为避免时间上的 浪费，在试验之初就应仔细设计考察项目
40
（三）试验的包材选择不合理
– 稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采 用的包装一致。否则研究结果无意义
• 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的 有效期
• 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时 间点。
• 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素），可 在起始点、终点考察
16
4、考察条件的选择
– 结合日后产品贮藏、运输及使用过程中可能 遇到的环境因素。
• 稳定性试验所用设备应能较好地对试验参数进 行控制和监测
– ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件
气候带Ⅰ： 温带的
21℃ 45%RH
气候带Ⅱ： 高湿的亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ： 干热的
30℃ 35%RH
气候带Ⅳ： 湿热的
30℃ 70%RH
26
2003年2月，ICH/WHO发布 Regulator’s Bulletin
– 以调整后的气候带Ⅳ的储藏条作为长期稳定 性试验的测定条件：30℃（±2℃）/65% （±5%）RH
1、与处方工艺相互联系
• 处方工艺影响产品稳定性 • 如稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分析
处方工艺的合理性 – 如多剂量滴眼剂，微生物限度超出规定，处方工 艺需要改进
4
2、与质量研究和质量标准相互关联
• 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证 的方法
• 稳定性研究为质控方法和质量标准建立提供 依据
• 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品 获准上市后，采用实际生产规模的产品继续 进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳 定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申 请修改。
7
二、稳定性研究涉及的几个要素
1、对样品的要求
– 规模 – 批次 – 处方工艺
8
规模
– 稳定性研究用样品应达到一定规模
• 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般 需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵 活掌握。
一、稳定性研究的意义及特点
– 稳定性是药品必须具有的基本属性 – 采用合适的分析方法，考察不同条件（如温度、
湿度、光线等）下药品的主要质量指标随时间 的变化情况，为药品的包装、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。 – 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确 保临床疗效和安全性的重要指标。
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(一）具有整体性和系统性特点
3）吸入气雾剂，一天内进行三到四次六小时的循环， 温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实 验需持续考察六周。
4）冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中 加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此 操作。
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（二）ICH/WHO关于长期试验和加速试 验条件的新规定
气候带 I 温带
41
– 如某冻干粉针，预计上市采用两种包装（琥珀 色玻璃小瓶和无色玻璃小瓶），稳定性试验中 采用的包装仅为琥珀色小瓶，无法支持无色玻 璃小瓶包装，需提供相关研究资料。
– 某口腔吸入剂，稳定性研究：申报资料7、14显 示本品采用塑料瓶包装，资料8为铝塑包装，资 料15为双铝箔包装，前后矛盾。
42
（四）试验放置条件不合理
计算数据
温度① MKT② 湿度
20.0
20.0
42
II 地中海气候， 亚热带
21.6
22.0
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III 干热带 IV 湿热带
26.4
27.9
35
26.7
27.4
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推算数据温度Fra bibliotek湿度21
45
25
60
30
25
30
70
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– 温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚 热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干 热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。
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5、对分析方法的要求
• 应具有一定的专属性、准确性、精密度、灵 敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究 工作进行，具体要求可参见有关指导原则。
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三、稳定性研究试验内容和要求
影响因素试验 加速试验 长期试验
具体内容见中国药典附录和有关指导 原则
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三种试验的不同特点
时间 条件
目的
• ICH:对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的 1/10或100000片（胶囊）作为最小试验规模。
• 中国药典2005年版附录征求意见稿:增加了大体积 包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为 各项稳定性试验检测所需总量的10倍。
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一定规模的初步含义
• 制剂 – 一次性生产量为拟定生产规模的1/10。
影响因素 加速试验 长期试验
最短
较短的时间
时间最长， 贯穿药品研 发的始终
最为剧烈
影响因素和 长期试验之 间
模拟上市产 品真正的贮 存条件下
考察极端条件下固有的稳定性，了 解其降解途径和可能的降解产物； 同时得到的降解产物也可用于有关 杂质检查的方法适用性评估。 为保存条件和包装材料的确定提供 依据。
– 吸入性（胶囊型）粉雾剂，水分对药物利用 有较大影响，高湿条件下吸湿较严重，应考 虑将水分检查列入质量标准
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（二）具有阶段性特点
1、不同申请阶段，要求不同
• 申请临床研究稳定性结果应能保证临床用样品 的稳定
• 申请生产提交的稳定性资料应能说明将上市产 品的稳定
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2、稳定性研究贯穿药品研发的始终
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（二）考察项目设置不合理
– 某原料药，极易吸潮，但高湿影响考察项目 缺少外观及水分考察，无法反映吸潮的特点， 应补充有关研究资料。
– 复方法莫替丁咀嚼片，未考察溶出度及制酸 力，稳定性研究考核指标设置较少，不能全 面反映样品质量的变化情况。
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– 某贴片，释放度、粘着性能为重要质控指标，稳定 性研究建议包括上述两项检查
通过加速试验考察稳定性，为包装、 配送及贮存提供必要的资料。 估算在非加速条件下更长时间内的 化学变化。估测短时期内超过正常 贮存条件时对稳定性的影响。 是确定有效期、验证贮存条件和包装 材料的最终依据。
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（一）热循环（冻融）试验－简介
– 对特殊的药品，如温度变化可能引起的物相 分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要 考察运输或使用过程中由于温度变化可能对 质量造成的影响
– 根据影响因素试验结果确定加速试验的条件 – 应考虑剂型、包材等多种因素
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• 如，半透过性容器包装（塑料瓶、多层 非PVC共挤袋）内的制剂，除了对常规 指标进行考察外，还应该对其可能发生 的水的损失进行评价
• 此类产品的加速试验应在较低的相对湿 度的条件下进行，如RH20％，以验证 是否存在水分的丢失。
• 注射剂－考虑增加无菌、热原或细菌内毒素指 标
• 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂，注意考察 多次使用后的微生物学指标
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考察项目设置需考虑工艺
• 如某大输液采用105℃，30min灭菌
考察项目设置需考虑包装容器
• 熔封安瓿 • 胶塞玻璃瓶、塑料瓶
15
3、考察时间点的设置
– 一般设置多个时间点，根据稳定性趋势判定 的要求和试验的目的来设置
－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得 不稳定
－保证产品的安全、有效
2、考察方法
－模拟临床使用方法，考察多次拆封后的稳定 性
－考察时间应足够长
31
四、稳定性研究结果的评价和应 用
– 系统的分析和评价，整体评判产品稳定性 – 确定药品保存条件、包装材料/容器、有效
期
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（一）保存条件的确定
– 新药
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（六）考查时间不足
– 稳定性研究应进行足够长时间的试验 – 某口服溶液：留样稳定性试验仅进行到6个月，
时间不足
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（七）稳定性研究结果描述模糊及未提 供图谱
– 定量试验应尽可能提供具体的测定数据，以判 断具体的变化情况。
• 不宜用“符合规定”、“小于2％”等表示试验 结果
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– 如某注射液，考察结果中未给出有关物质的 检查数据，而提供的有关物质检查图谱积分 较乱，显示的数据表明已超过限度(2.0%)， 与结论矛盾
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（三）对我国气候带和稳定性试验条件的 思考
– 我国气候情况较为复杂 – 尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证
在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地 区的产品稳定性。 – 例，治疗冻伤的软膏剂
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（四）需重新配制使用药品稳定性要求
– 考察临床使用时的稳定性 – 按照临床使用方法配制溶液，考察一定时间
– 如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性 药物的注射剂等。
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FDA方法
1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包 括三次循环，每次循环应在2~8℃两天，然后在40℃ 加速条件下考察两天
2）可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三 次循环，每次循环应在-10~-20℃两天，然后在40℃ 加速条件下考察两天
• 需要综合试验的结果加以分析 • 考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况 • 贮存条件应该按照规范的术语加以描述
– 已有国家标准品种
• 参考已上市品种的贮存条件 • 结合产品稳定性研究结果
33
（二）包装材料/容器的确定
– 一般先根据影响因素试验结果，初步确定 – 经过加速试验和长期试验，最终确定 – 重点考虑与药物的相容性 – 所使用的包装材料和容器应取得药包材注册
证
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（三）有效期确定
– 一般根据长期试验的时间和结果确定
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外推法
– 加速试验结果可作为确定有效期的参考 – 方法依据 – 限制因素
• 考虑降解机制、数学模型的拟合度、批次大小 和其他支持性资料的情况来判断其合理性
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已有国家标准品种
– 稳定性特点
• 对稳定性认知基础好
• 与被仿制药在主成分、剂型、规格一致，各质控
内的稳定性
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– 如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化 钠注射液中稀释以后使用 • 考察时间长短为6－8小时，取样时间点可 设置为0、0.5、1、2、4、6、8小时， • 考察指标可选择性状、颜色、pH、有关物 质、5－羟甲基糠醛、含量等。
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（五）多剂量包装产品拆封后的稳定性考察
1、必要性和重要性
• 原料药 – 单剂量的10000倍以上； – 终产品的产量达到公斤级； – 单元反应器体积不小于20立升
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工艺
– 尽可能与大生产所用工艺、设备、流程一致 – 稳定性研究结果代表将来上市产品稳定性。
11
批次
– 1批样品进行影响因素试验 – 3批样品进行加速试验和长期试验
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2、考察项目的设置
化学药物稳定性研究的一 般要求及常见问题及分析
主讲人：陈海峰 讲习班成员：马玉楠、成海平、李志万、王鹏
药品审评中心 2005.4
1
主要内容
一、稳定性研究的意义及特点 二、稳定性研究涉及的几个要素 三、稳定性研究具体内容和要求 四、稳定性研究结果的评价和应用 五、稳定性研究常见问题及分析 六、总结
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项目比较结果基本一致
具有相似的稳定性
– 原料药
• 制剂：处方工艺一致
稳定性相似
– 有效期根据自身稳定性试验结果确定，已上市产 品的有效期可供参考
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五、稳定性研究常见问题及分析
（一）样品批次不足或规模过小
– 例1：某注射剂，仅提供了2批样品加速实验 6个月及室温放置2年，批次不足
– 某缓释片申报生产，临床前样品规模太小， 需提供中试样品的稳定性研究资料，以确定 产品的有效期。
47
– 有关物质建议尽量提供具体的数据，否则无 法看出降解的趋势。
– 稳定性研究还应提供足够、清晰的图谱，以 供评价用。但有些研发者忽略了此点，仅提 供了数据。
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六、总结
1、重视稳定性研究试验设计 2、综合评价稳定性研究结果 3、避免稳定性研究常见问题
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50
– 最重要的变量，包括物理、化学和微生物学、 生物学等方面的指标
– 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能 灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 • 降解产物
13
考察项目设置需考虑产品和剂型特点
• 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于 可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋 光度、光学异构体的含量等
– 某些稳定性考察试验，需要在特殊的放置条 件下进行
– 某大输液，采用塑料瓶，加速试验条件的湿 度采用60％RH，实际上还应考察22.5％湿度 下稳定性
– 某治疗冻伤用软膏剂，需要在寒冷条件下使 用，有必要考察低温条件下的影响因素试验， 考察是否分层，在低温下是否稳定。
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（五）分析方法不合适
– 某片剂，有关物质检查方法需修订，则请按修 订后的方法重新对现长期留样样品进行考察
– 某葡萄糖注射液，稳定性考察指标增加对5-羟甲基 糠醛的考察
– 某原料药存在转晶现象，稳定性研究考察应包括晶 型检查，考察晶型的稳定性。
– 由于稳定性研究需要较长的时间，为避免时间上的 浪费，在试验之初就应仔细设计考察项目
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（三）试验的包材选择不合理
– 稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采 用的包装一致。否则研究结果无意义
• 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的 有效期
• 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时 间点。
• 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素），可 在起始点、终点考察
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4、考察条件的选择
– 结合日后产品贮藏、运输及使用过程中可能 遇到的环境因素。
• 稳定性试验所用设备应能较好地对试验参数进 行控制和监测
– ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件
气候带Ⅰ： 温带的
21℃ 45%RH
气候带Ⅱ： 高湿的亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ： 干热的
30℃ 35%RH
气候带Ⅳ： 湿热的
30℃ 70%RH
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2003年2月，ICH/WHO发布 Regulator’s Bulletin
– 以调整后的气候带Ⅳ的储藏条作为长期稳定 性试验的测定条件：30℃（±2℃）/65% （±5%）RH
1、与处方工艺相互联系
• 处方工艺影响产品稳定性 • 如稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分析
处方工艺的合理性 – 如多剂量滴眼剂，微生物限度超出规定，处方工 艺需要改进
4
2、与质量研究和质量标准相互关联
• 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证 的方法
• 稳定性研究为质控方法和质量标准建立提供 依据
• 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品 获准上市后，采用实际生产规模的产品继续 进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳 定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申 请修改。
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二、稳定性研究涉及的几个要素
1、对样品的要求
– 规模 – 批次 – 处方工艺
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规模
– 稳定性研究用样品应达到一定规模
• 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般 需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵 活掌握。
一、稳定性研究的意义及特点
– 稳定性是药品必须具有的基本属性 – 采用合适的分析方法，考察不同条件（如温度、
湿度、光线等）下药品的主要质量指标随时间 的变化情况，为药品的包装、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。 – 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确 保临床疗效和安全性的重要指标。
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(一）具有整体性和系统性特点