细胞增殖、凋亡异常与疾病

CDI可特异性抑制CDK的活性。 CDI可特异性抑制CDK的活性。
▲
INK4 INK4 INK4 INK4 Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d Ink4 Kip1 Kip1 Cip/Kip： Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1
■细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） 细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） ■监控（检查）机制受损（The 监控（检查）机制受损（The
impairment of checkpoint system） system）
细胞增殖分化异常与相关疾病
增殖异常 再生障碍性贫血 白癜风 前列腺肥大 动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症 分化异常 肥胖症 遗传性血红蛋白病 肌营养不良 增殖分化异常 恶性肿瘤 银屑病 畸胎瘤 先天畸形 X-连锁-球蛋白缺乏症 连锁高IgM血症 IgM血症
细胞增殖异常
▲基因突变
Cyclin D1 T286突变
Cyclin D1泛素化受阻
Cyclin D1↑
【Cyclin D过表达致肿瘤机制】 D过表达致肿瘤机制】
Cyclin D过表达 + 生长因子 D过表达 CDKs瀑布效应↑ CDKs瀑布效应↑
■
细胞增殖过度
易发生细胞癌变 可能
CDK 表达异常
主要见于CDK 主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4↑+ cyclin D结合↑ D结合↑ CDK4/cyclin D↑ pRb CDKs表达↑ CDKs表达↑ 细胞增殖过度 G1/S过渡加速 /S过渡加速
▲
CDK2与cyclin E和A结合后
识别染色体ARS 识别染色体ARS
▲
CDK1与cyclin B1结合(Maturation promoting factor,MPF) 结合( CDK1与cyclin A结合 启动G 启动G2期
▲
磷酸酶P80cdc25
细胞增殖异常
■CDI：复合物 CDI：复合物
肿瘤发生
细胞增殖异常
【细胞增殖过程】 细胞增殖过程】 细胞生长
细胞 周期
DNA复制 DNA复制 细胞分裂 【 Cell cycle】 cycle】
Cell cycle is defined as a period from the end of one division to the beginning of next division of a proliferative cell. cell.
细胞增殖异常
【CDKs活化部位与抑制部位】 CDKs活化部位与抑制部位】
CAK对CDK1活化部位磷酸化活化 同时伴有抑制部位磷酸化活化。 CAK对CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。 活化部位磷酸化活化，
▲活化部位（CDK1Thr161）磷酸化 活化部位（ ▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用 抑制部位（ 去磷酸化依赖P
恶性肿瘤
细胞增殖异常机制
细胞增殖异常
1．细胞周期驱动机制失控
■Cyclins的过表达（Overexpression Cyclins的过表达（Overexpression
of cyclins） cyclins）
肿瘤的发生与cyclin（ 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因Βιβλιοθήκη Baidu（原癌基因） Bcl- ）过表达原因】
1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ） 细胞周期自身控制（ 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
（Cyclin dependent kinase, CDKs） CDKs） Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。
Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下
▲染色体易位（Chromosome 染色体易位（Chromosome
translocation)
BclBcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Ig重链基因增强子影响 表达↑ Cyclin D1表达↑
【Cell Proliferation】
细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖， 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
■细胞增殖↓、分化不良（过度） 细胞增殖↓ 分化不良（过度）
组织器官发育不全
■细胞增殖↑、分化不全 细胞增殖↑
【CDK1活化启动cell cycle】 活化启动cell cycle】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin与 Cyclin与CDK1结合、磷酸化 CDK1活化 CAK对 CAK对CDK1活化部位的磷酸化 Cell cycle
CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）
Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb
CDK1,4,6 -
细胞增殖异常
Cyclins降解主要是泛素Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解
SUMO
泛素
蛋白质
降解的蛋白质
细胞增殖异常
●CDKs家族 CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1~9。
细胞周期分期（ stages） 细胞周期分期（By stages） G1→S→G2→M
细胞增殖异常
►细胞周期的控制（Regulation of the cell cycle） 细胞周期的控制（ cycle）
Regulation of the cell cycle
Regulation of the cell cycle by intracellular signals Regulation of the cell cycle by extracellular signals
细胞增殖异常
■ Cyclin与CDKs Cyclin与
●Cyclin 【Classification 】 Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。 G,H,T。
100aa组成 100aa组成cyclin box 组成cyclin
调节亚基 Cyclin
■刺激信号（生长因子 刺激信号（ ■抑制信号（TGF-β） 抑制信号（TGF-
、 、 ） ） （EGF、IGF、IL）
可以下调cyclin和CDK4的表达和 ink4 促进 P21wafl 、 P27kipl 和 P15ink4b 等 CDI 产生， 产生，使细胞阻滞在G1期。
■细胞生长条件不具备
INK4 INK4 能 使 P16INK4a 和 P15INK4b 增 加 ， 并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的 功能， 功能，细胞阻滞G1期。
Checkpoint
DNA复制检查点 DNA复制检查点 纺锤体组装检查点
【Check mechanism】 mechanism】
：能与DNA损伤部位结合的AMT ▲P53 ：能与DNA损伤部位结合的AMT 磷酸化P53，磷酸化P53上调 磷酸化P53，磷酸化P53上调 p21Cipl基因的转 录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合， CDK-cyclin复合物结合， 抑制CDKs的激活，阻滞G /S的过渡， 抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA 修复提供足够时间。 修复提供足够时间。
▲
Cdc25：负责G 期处检查。 Cdc25：负责G2期处检查。
细胞增殖异常
细胞增殖异常
2. 细胞外信号的调控（Regulation of extracellular signals） 细胞外信号的调控（ G1期存在一个 “限定点” （restriction point），它决定 期存在一个“限定点” point） 细胞是否进入周期。 细胞是否进入周期。 这“限定点”主要受细胞外信号的调控。 限定点”主要受细胞外信号的调控。
细胞增殖、 细胞增殖、凋亡异常与疾病
Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis and Related of Disease
瘤细胞为什么会发生？
裸鼠的结肠癌病理模型复制
胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态）
细胞增殖异常
Abnormal Proliferation and Diseases
pRb磷酸化↑ pRb磷酸化↑ E2F ↑
细胞增殖异常
■
CDI表达不足和突变 CDI表达不足和突变
肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。
【CDK活化与调控细胞周期】 CDK活化与调控细胞周期】
▲
CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合 结合， pRb磷酸化 pRb磷酸化 游离E 释放↑ 游离E2F释放↑ DNA合成 DNA合成 启动G 启动G1期 启动S 启动S期 促进S 促进S期 启动M 启动M期
pRb E2F
细胞增殖异常
►细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseases） 细胞周期异常与疾病（ diseases）
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。 细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。 【Deregulation of cell cycle】 cycle】
cyclin
H2N-
-COOH
Combine
CDK
CDK
PSTAIRE
催化亚基 Cyclin/CDK
图 Cyclin box 结构与功能
细胞增殖异常
Cyclin 周期变化图 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclins A B(B1,B2) C D(D1D(D1-3) E F G H 相关CDKs 相关CDKs CDK1， CDK1，CDK2 CDK1(cdc2) CDK8 CDK4(2,5,6) CDK2 CDK7 细胞周期作用 S+G2, M G2, M G1 G1 G1+G1, S S G1 G1,S,G2, M 相关蛋白 p107+E2F，p21， p107+E2F，p21，PCNA p21,PCNA p107+E2F ,p21,PCNA 低物 降解 Rb ubiquitin Rb ubiquitin Rb PEST PEST PEST -
▲基因扩增（Cyclin 基因扩增（Cyclin
D1过表达的主要机制）
乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。
▲染色体倒位（Chromosome 染色体倒位（Chromosome
inversion） inversion） Cyclin D1蛋白合成↑ 蛋白合成↑ 甲状旁腺腺癌 （p15:q13） p15:q13）
CDK4、CDK6
▲
CDK2
【抑制途径】 抑制途径】
▲
CDIs通过直接结合CDK-cyclin复 CDIs通过直接结合CDK-cyclin复
合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 的激酶活性。 的激酶活性。
▲
INK4 通过结合CDK 单体， P16INK4a通过结合CDK4单体，
阻断它与cyclins的结合。 阻断它与cyclins的结合。
■癌基因与抑癌基因
细胞增殖异常
■细胞周期检查点（Checkpoint 细胞周期检查点（
of cell cycle） cycle）
细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint） 细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1/S S/G2 G2/M
Abnormal Differentiation and Diseases
Abnormal Apoptosis and Diseases
细胞增殖异常
《细胞增殖异常与疾病》 细胞增殖异常与疾病》 Abnormal Cell Proliferation and Diseases
一、细胞周期及其调控
►细胞周期概念（ Concept and phases of Cell cycle） 细胞周期概念（