细胞增殖、凋亡异常与疾病

▲
CDK2与cyclin E和A结合后
识别染色体ARS 识别染色体ARS
▲
CDK1与cyclin B1结合(Maturation promoting factor,MPF) 结合( CDK1与cyclin A结合 启动G 启动G2期
▲
磷酸酶P80cdc25
细胞增殖异常
■CDI：复合物 CDI：复合物
cyclin
H2N-
-COOH
Combine
CDK
CDK
PSTAIRE
催化亚基 Cyclin/CDK
图 Cyclin box 结构与功能
细胞增殖异常
Cyclin 周期变化图 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclins A B(B1,B2) C D(D1D(D1-3) E F G H 相关CDKs 相关CDKs CDK1， CDK1，CDK2 CDK1(cdc2) CDK8 CDK4(2,5,6) CDK2 CDK7 细胞周期作用 S+G2, M G2, M G1 G1 G1+G1, S S G1 G1,S,G2, M 相关蛋白 p107+E2F，p21， p107+E2F，p21，PCNA p21,PCNA p107+E2F ,p21,PCNA 低物 降解 Rb ubiquitin Rb ubiquitin Rb PEST PEST PEST -
恶性肿瘤
细胞增殖异常机制
细胞增殖异常
1．细胞周期驱动机制失控
■Cyclins的过表达（Overexpression Cyclins的过表达（Overexpression
of cyclins） cyclins）
肿瘤的发生与cyclin（ 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因） Bcl- ）过表达原因】
细胞增殖异常
■ Cyclin与CDKs Cyclin与
●Cyclin 【Classification 】 Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。 G,H,T。
100aa组成 100aa组成cyclin box 组成cyclin
调节亚基 Cyclin
Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb
CDK1,4,6 -
细胞增殖异常
Cyclins降解主要是泛素Cyclins降解主要是泛素-蛋解的蛋白质
细胞增殖异常
●CDKs家族 CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1~9。
【Cell Proliferation】
细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖， 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
■细胞增殖↓、分化不良（过度） 细胞增殖↓ 分化不良（过度）
组织器官发育不全
■细胞增殖↑、分化不全 细胞增殖↑
▲
Cdc25：负责G 期处检查。 Cdc25：负责G2期处检查。
细胞增殖异常
细胞增殖异常
2. 细胞外信号的调控（Regulation of extracellular signals） 细胞外信号的调控（ G1期存在一个 “限定点” （restriction point），它决定 期存在一个“限定点” point） 细胞是否进入周期。 细胞是否进入周期。 这“限定点”主要受细胞外信号的调控。 限定点”主要受细胞外信号的调控。
CDK4、CDK6
▲
CDK2
【抑制途径】 抑制途径】
▲
CDIs通过直接结合CDK-cyclin复 CDIs通过直接结合CDK-cyclin复
合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 合物的磷酸化活化部位，抑制CDK 的激酶活性。 的激酶活性。
▲
INK4 通过结合CDK 单体， P16INK4a通过结合CDK4单体，
1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ） 细胞周期自身控制（ 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
（Cyclin dependent kinase, CDKs） CDKs） Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。
阻断它与cyclins的结合。 阻断它与cyclins的结合。
■癌基因与抑癌基因
细胞增殖异常
■细胞周期检查点（Checkpoint 细胞周期检查点（
of cell cycle） cycle）
细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint） 细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1/S S/G2 G2/M
pRb E2F
细胞增殖异常
►细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseases） 细胞周期异常与疾病（ diseases）
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。 细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。 【Deregulation of cell cycle】 cycle】
pRb磷酸化↑ pRb磷酸化↑ E2F ↑
细胞增殖异常
■
CDI表达不足和突变 CDI表达不足和突变
肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。
Checkpoint
DNA复制检查点 DNA复制检查点 纺锤体组装检查点
【Check mechanism】 mechanism】
：能与DNA损伤部位结合的AMT ▲P53 ：能与DNA损伤部位结合的AMT 磷酸化P53，磷酸化P53上调 磷酸化P53，磷酸化P53上调 p21Cipl基因的转 录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合， CDK-cyclin复合物结合， 抑制CDKs的激活，阻滞G /S的过渡， 抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA 修复提供足够时间。 修复提供足够时间。
细胞增殖异常
▲基因突变
Cyclin D1 T286突变
Cyclin D1泛素化受阻
Cyclin D1↑
【Cyclin D过表达致肿瘤机制】 D过表达致肿瘤机制】
Cyclin D过表达 + 生长因子 D过表达 CDKs瀑布效应↑ CDKs瀑布效应↑
■
细胞增殖过度
易发生细胞癌变 可能
CDK 表达异常
主要见于CDK 主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4↑+ cyclin D结合↑ D结合↑ CDK4/cyclin D↑ pRb CDKs表达↑ CDKs表达↑ 细胞增殖过度 G1/S过渡加速 /S过渡加速
细胞增殖、 细胞增殖、凋亡异常与疾病
Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis and Related of Disease
瘤细胞为什么会发生？
裸鼠的结肠癌病理模型复制
胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态）
细胞增殖异常
Abnormal Proliferation and Diseases
细胞增殖异常
【CDKs活化部位与抑制部位】 CDKs活化部位与抑制部位】
CAK对CDK1活化部位磷酸化活化 同时伴有抑制部位磷酸化活化。 CAK对CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。 活化部位磷酸化活化，
▲活化部位（CDK1Thr161）磷酸化 活化部位（ ▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用 抑制部位（ 去磷酸化依赖P
肿瘤发生
细胞增殖异常
【细胞增殖过程】 细胞增殖过程】 细胞生长
细胞 周期
DNA复制 DNA复制 细胞分裂 【 Cell cycle】 cycle】
Cell cycle is defined as a period from the end of one division to the beginning of next division of a proliferative cell. cell.
Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下
▲染色体易位（Chromosome 染色体易位（Chromosome
translocation)
BclBcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Ig重链基因增强子影响 表达↑ Cyclin D1表达↑
■刺激信号（生长因子 刺激信号（ ■抑制信号（TGF-β） 抑制信号（TGF-
、 、 ） ） （EGF、IGF、IL）
可以下调cyclin和CDK4的表达和 ink4 促进 P21wafl 、 P27kipl 和 P15ink4b 等 CDI 产生， 产生，使细胞阻滞在G1期。
■细胞生长条件不具备
INK4 INK4 能 使 P16INK4a 和 P15INK4b 增 加 ， 并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的 功能， 功能，细胞阻滞G1期。
■细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） 细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） ■监控（检查）机制受损（The 监控（检查）机制受损（The
impairment of checkpoint system） system）
细胞增殖分化异常与相关疾病
增殖异常 再生障碍性贫血 白癜风 前列腺肥大 动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症 分化异常 肥胖症 遗传性血红蛋白病 肌营养不良 增殖分化异常 恶性肿瘤 银屑病 畸胎瘤 先天畸形 X-连锁-球蛋白缺乏症 连锁高IgM血症 IgM血症
Abnormal Differentiation and Diseases
Abnormal Apoptosis and Diseases
细胞增殖异常
《细胞增殖异常与疾病》 细胞增殖异常与疾病》 Abnormal Cell Proliferation and Diseases
一、细胞周期及其调控
►细胞周期概念（ Concept and phases of Cell cycle） 细胞周期概念（
▲基因扩增（Cyclin 基因扩增（Cyclin
D1过表达的主要机制）
乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。
▲染色体倒位（Chromosome 染色体倒位（Chromosome
inversion） inversion） Cyclin D1蛋白合成↑ 蛋白合成↑ 甲状旁腺腺癌 （p15:q13） p15:q13）
【CDK1活化启动cell cycle】 活化启动cell cycle】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin与 Cyclin与CDK1结合、磷酸化 CDK1活化 CAK对 CAK对CDK1活化部位的磷酸化 Cell cycle
CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）
CDI可特异性抑制CDK的活性。 CDI可特异性抑制CDK的活性。
▲
INK4 INK4 INK4 INK4 Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d Ink4 Kip1 Kip1 Cip/Kip： Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1
【CDK活化与调控细胞周期】 CDK活化与调控细胞周期】
▲
CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合 结合， pRb磷酸化 pRb磷酸化 游离E 释放↑ 游离E2F释放↑ DNA合成 DNA合成 启动G 启动G1期 启动S 启动S期 促进S 促进S期 启动M 启动M期
细胞周期分期（ stages） 细胞周期分期（By stages） G1→S→G2→M
细胞增殖异常
►细胞周期的控制（Regulation of the cell cycle） 细胞周期的控制（ cycle）
Regulation of the cell cycle
Regulation of the cell cycle by intracellular signals Regulation of the cell cycle by extracellular signals