靶向药物ppt课件

针对实体肿瘤治疗的分子靶点分为： ❖ 一、抗血管内皮素生长因子（VEGF） ❖ 二、抗人表皮生长因子受体 2（HER-2）/neu ❖ 三、抗表皮生长因子受体（EGFR）
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一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物
EGFR 在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿 瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR 是相对分子质量为 170 000 的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一 个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与 胞外配基结合后，EGFR Байду номын сангаас现二聚体现象，使配基的亲和力 增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致 一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。 目前，已有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物被批准上市并应 用于临床。
更容易受益），最近一两年来用于指导用药的相关基因突变检测也已逐
步开展，靶向药的用药指导逐渐步入了正轨。虽然现在国家还没强制要
求检测突变，但北京已经有多家医院和公司开展这样的基因突变检测了，
比如307医院、北京肿瘤医院，还有一些有相关资质的公司。检测分为
定性检测和定量检测，其中各家机构都能做定性检测，优点是价格较低，
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靶向药物的分类
靶向药物可以分为以下2类： 1. 小分子药物 ❖ 小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻
断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到 治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞白血 病和肠胃基质瘤的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、以 EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的阿斯利康生产的易 瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和德国默克的特罗凯 （Tarceva，通用名Erlotinib）均属此类，并已进入临床应用。 美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）是 细胞凋亡诱导剂，也属于小分子药物。
通过多种途径抑制这些靶点： ❖ 一、利用单克隆抗体等主要作用于胞外途径
的大分子物质（相对分子质量 150 000）与 靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合； ❖ 二、是利用小分子抑制物（相对分子质量通 常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰 细胞内信号的传递。
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❖ 例如，易瑞沙和特罗凯是用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，它们通过 抑制肿瘤生长信号传导通路中的表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸 激酶（TK）来阻断该信号通路。在易瑞沙的早期使用过程中，曾发现其 有效率并不高，甚至因此而被美国药监局叫停；对临床资料的统计表明， 这两种靶向药物更适合东方人、不吸烟者、女性和腺癌/肺泡癌患者。随 后，进一步研究结果表明，只有当患者的EGFR（表皮生长因子受体） 基因发生突变，并且K-RAS基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到 很好的效果，否则疗效不明显。因此，现在美国药监局现在已经强制要 求在选择使用这两种靶向药物之前必须先进行EGFR和K-RAS基因的突 变检测，以确定是否适合用药，这有些像我们打青霉素之前必须做皮试 一样，是安全、合理、有效用药的保障。符合上述条件的患者在服用易 瑞沙之后普遍收到了良好的疗效。其他类似的需要进行突变检测的药物 还有用于治疗结直肠癌的爱必妥（Erbitux）和维克替比（Vectibix）， 用于治疗肾细胞癌的多吉美（Nexavar）等，它们需要检测的基因不尽 相同，但都只有在患者符合相关条件时才能奏效。
从通用名的后缀上来看，单克隆抗体类靶向药物 以“-mab”为后缀，而酪氨酸激酶类靶向药物以“nib”为后缀。
除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外， 另外还有多种靶向药物正在开发中。
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术时医院都会保留相关样本）作为检测样本，也有用血和积液做样本的
情况，但由于不是病灶样本，检测效果没有保障。
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靶向药物的临床使用
❖ 靶向药物一般单独使用或和化疗药物配合使用。对于已经经 过充分临床验证的靶向药物，在临床上可用作一线、二线、 三线治疗，而对于新的靶向药物，尽管已有资料表明其有效 性，但还未经过充分的临床验证，一般用于二线、三线治疗 （即常规化疗无效后的治疗）。靶向药物的使用，应该在医 生的指导下科学用药。当临床上已经显示靶向药物已经没有 明显效果时（例如连续用药一年后），说明癌细胞已经产生 了耐药性，这时应停止使用靶向药物。
前言
随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展机 制的了解也越来越深入。近年来，与该过程相关的一些特异 性蛋白质，如生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、 细胞凋亡调节因子、血管内皮生长因子（VEGF）等被相继 发现，并且都有可能成为肿瘤治疗的分子靶点，于是学者们 提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单克 隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制 肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。
靶向药物治疗
市场部
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靶向药物治疗
所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位， 在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高 对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目 前，用于肿瘤靶向治疗的药物有化疗药（如缓释化 疗药、脂质体化疗药）、化学消融药（如无水乙醇、 冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）、基因及分子 靶向药、中药等。药物可通过多条途经给予，如经 皮穿刺给药、术中给药、内镜或腔镜下肿瘤局部给 药、血管介入给药、药物经皮超声电导疗法、腔内 药物灌注等。同时，还衍生出冷冻化学疗法、热化 学疗法、放化疗同步疗法等新的治疗方法，大大减 轻了患者痛苦，明显提高了疗效。
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靶向药物与常规药物作用机理
常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由 于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的 同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作 用。
这两种单克隆抗体都能直接封闭 EGFR 的胞外配基结合 位点：Cetuximab（嵌合抗体）于 2004 年被 FDA 批准用于 晚期结肠癌的治疗，临床试验显示，Cetuximab 虽然不能延 长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减 缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非 小细胞肺癌（NSCLC），但 Cetuximab 属于人鼠嵌合抗体， 反复用药会产生人抗鼠抗体反应(HAMA)，具有局限性。
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肿瘤分子靶向治疗药物分类
早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤 细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52 等， 但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗 CD20 抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。
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❖ 2. 单克隆抗体 例如用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳
腺癌的赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab）、 以EGFR为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物 爱必妥（Erbitux，通用名Cetuximab）等。这类药 物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。
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靶向药物的特点
靶向药物的特点决定了其尤其适合身体 虚弱的晚期患者使用，因为这类患者的身体 状况无法承受化疗放疗带来的副作用（身体 虚弱，副作用很可能会成为压垮患者的最后 一根稻草），又不能通过手术对病灶进行清 除（病灶已经发生扩散，很难彻底排查并切 除）。
❖ 目前靶向药物的价格仍高于常规化疗药物，这在一定程 度上限制了靶向药物的推广。
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肿瘤分子靶向治疗药物及临床应 用研究新进展
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但只能以一定的灵敏度检测出样本中是否含有突变基因（比如百分之几
以上就显示阳性）；依照中国抗癌协会的推荐，采用定量检测更好，目
前只有雅康博等少数几家公司能做，定量检测能够准确检测出符合要求
突变的基因在样本中所含的比例（只有这部分才能被靶向药物杀灭），
对临床用药的指导价值高，检测费用也高一些。
❖
突变检测一般使用肿瘤组织（新鲜的或石蜡包埋的都可以，一般手
靶向药物的临床用药指导
❖ 靶向药与常规化疗药的另一个不同在于其用药的判断上。医 生在给病人使用常规药物时，一般是根据病人的身体状况、 症状等条件选择用药，而药物的有效性要通过一段时间的治 疗观察才能判定。而靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点 结合，干预控制肿瘤细胞生长增殖的基因信号传导通路；而 肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特 征性位点（因人而异），因此对于某些特定的靶向药物，在 使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细 胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效， 这从临床上节省了金钱和时间。这样的检测被称为“基因突 变检测”。对于一些靶向药物来说，使用前进行突变检测是 保证安全、有效用药的必要步骤。
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1. 单克隆抗体药物
西妥昔单抗（Cetuximab）（德国默克雪兰诺生产 爱必妥） 和帕尼单抗（Panitumumab）都是被 FDA 批准应用的抗 EGFR 单克隆抗体药物。
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我国多种靶向药物的临床应用
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在我国，多种靶向药物都已经进入临床应用，早先医生是根据临床
经验判断用药（例如对于易瑞沙，一般是亚洲人、女性、不吸烟、腺癌
靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别 肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性 位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断 肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路， 从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点， 靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗 方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向 治疗”（targeted therapy）。