食品毒理学-第四章-毒性作用机理
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胞外（血浆铜蓝蛋白酶） 20
生物系统产生的自由基
• 增毒过程主要是使外源性化学物转变为：
– 亲电物（electrophiles) – 自由基(free radicals) – 亲核物(nucleophiles) – 氧化还原性反应物（redox-active reductions)
2Biblioteka Baidu21/2/6
15
一、亲电物的形成（formation of eletrophiles)
O2-·
化学因 素
生化因 素
2021/2/6
1.无机的 M++O2→M2++ O2-· · 2.有机的 RH+ O2 → R + O2-·+H+O+2→R+O2-·
1.非催化的（正铁血红蛋白Fe2+）+ O2→（正铁血红蛋 白Fe3+）+O2-· 2.催化的 膜上的酶：线粒体、微粒体、质膜
可溶性酶：胞内（黄嘌呤氧化酶、髓过氧化氢 酶）
• 自由基:指独立游离存在的带有不成对电子 的分子、原子或离子.
• 主要由化合物的共价键的耗能均裂而产生, 也可以通过俘获电子而产生 CH3:H -→C均H裂3+•+H+•
CCl4+e• ---→电子C俘C获l3•+Cl-
2021/2/6
17
自由基的特点
• 顺磁性 • 化学性质十分活泼 • 反应性极高,半衰期极短
• 统称为活性氧（active oxygen species）
• 存在于体内的非氧自由基有氢自由（H ·）和有机自 由基（R ·）。
2021/2/6
19
机体内活性氧自由基的产生途径
物理因 素
1. X-射线→水射解→ H ·+ OH+O·2→ O2-·
· 光离→ R +O2 R+ O2-·
2. 光 光激发 +O2
2021/2/6
7
化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤
2021/2/6
毒 性
8
毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
细胞结构与功能紊乱
启动细胞或分子水平修复
毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修 复能力或修复障碍时,即产生毒性效应
2021/2/6
3
内容
• 外源性化学物增毒现象,终毒物类型
– 亲电子物 – 自由基 – 亲核物
• 解毒途径，解毒过程失效的原因 • 终毒物与靶分子的反应:类型，毒物对靶分
子的影响
2021/2/6
4
• 毒物引起的细胞调节功能障碍:基因表达调 节障碍、细胞瞬息活动调节障碍
• 毒物引起的细胞维持功能改变：细胞内部 维持自身功能的损害、细胞外部维持功能 的损害
• 亲电物:是一类缺少电子而使整个分子部分 或全部带正电的物质
• 亲电物可与含电子的亲核物共享电子 • 常常是外源性化合物经Cpy450或其他酶氧
化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和 酰卤化物
• 阳性亲电子物常常由化学键断裂而形成
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自由基形成 （formation of free radicals)
• 自由基过多:机体损害作用 • 自由基适量：发挥重要的生理功能
2021/2/6
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自由基的类型
• 人体内以氧形成的自由基最为重要,包括 – 超氧阴离子（O2-·）、 – 羟自由基（OH ·）、 – 过氧化氢分子（H2O2） – 氢过氧基（ HO2-·） – 烷氧基（RO ·） – 烷过氧基（ROO ·）、 – 氢过氧化物（ROOH） – 单线态氧（1 O2）
2021/2/6
5
研究毒性机制应明确:
• 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理 和生化改变的结果
• 毒性效应的程度除毒物本身外,还与剂量与 靶部位有关。
• 靶器官和靶组织具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能
• 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
2021/2/6
6
研究中毒机制的步骤
• 整体动物有无毒性 • 找出靶器官、靶组织 • 进一步找出受损的细胞、亚细胞 • 分子水平:DNA、RNA或蛋白质
第四章 毒物作用的机理
( Mechanisms of Toxicity)
2021/2/6
1
研究内容
• 毒物如何进入机体 • 怎样与靶分子相互作用 • 怎样表现出其有毒害作用 • 机体对损害作用的反应
2021/2/6
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目的要求
• 掌握外源性化合物增毒现象 • 熟悉外源性化合物主要毒性机制 • 终毒物的种类与形成 • 终毒物与靶分子的反应 • 细胞功能障碍与毒性
2021/2/6
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机制毒理学 （Mechanistic toxicology)
• 主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制,为建立敏 感、特异的预测试验，安全性评价与 管理，安全性化学物（或药物）的设 计与生产以及疾病的诊断和治疗提供 科学依据
2021/2/6
10
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology)领域的主要用途
2021/2/6
13
终毒物（ultimate toxicant)
• 终毒物:指与内源性靶分子（如受体、酶、 DNA等）反应或严重地改变生物学（微） 环境、启动结构和（或）功能改变 而表现 出毒性的物质
终毒物在其作用位点的浓度及持 续时间决定了毒性的效应的强度
2021/2/6
14
增毒
• 增毒（Toxication)或代谢活化（metabolic activation ):外源性化合物经生物转化使其毒性增 强,甚至可产生致畸、致癌效应的过程
• 证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用（CANCER \Birth defects)
• 验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应(Organophosphate insecticide inhibition of acetyl cholinesterase、 Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats)
2021/2/6
11
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology)领域的主要用途
• 设计和生产较为安全的化学物以及合理治 疗化学中毒和临床疾病
• 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物 学、生物化学等基础学科的了解
2021/2/6
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第一节
外源性化学物的增毒 与终毒物的形成
生物系统产生的自由基
• 增毒过程主要是使外源性化学物转变为：
– 亲电物（electrophiles) – 自由基(free radicals) – 亲核物(nucleophiles) – 氧化还原性反应物（redox-active reductions)
2Biblioteka Baidu21/2/6
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一、亲电物的形成（formation of eletrophiles)
O2-·
化学因 素
生化因 素
2021/2/6
1.无机的 M++O2→M2++ O2-· · 2.有机的 RH+ O2 → R + O2-·+H+O+2→R+O2-·
1.非催化的（正铁血红蛋白Fe2+）+ O2→（正铁血红蛋 白Fe3+）+O2-· 2.催化的 膜上的酶：线粒体、微粒体、质膜
可溶性酶：胞内（黄嘌呤氧化酶、髓过氧化氢 酶）
• 自由基:指独立游离存在的带有不成对电子 的分子、原子或离子.
• 主要由化合物的共价键的耗能均裂而产生, 也可以通过俘获电子而产生 CH3:H -→C均H裂3+•+H+•
CCl4+e• ---→电子C俘C获l3•+Cl-
2021/2/6
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自由基的特点
• 顺磁性 • 化学性质十分活泼 • 反应性极高,半衰期极短
• 统称为活性氧（active oxygen species）
• 存在于体内的非氧自由基有氢自由（H ·）和有机自 由基（R ·）。
2021/2/6
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机体内活性氧自由基的产生途径
物理因 素
1. X-射线→水射解→ H ·+ OH+O·2→ O2-·
· 光离→ R +O2 R+ O2-·
2. 光 光激发 +O2
2021/2/6
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化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤
2021/2/6
毒 性
8
毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
细胞结构与功能紊乱
启动细胞或分子水平修复
毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修 复能力或修复障碍时,即产生毒性效应
2021/2/6
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内容
• 外源性化学物增毒现象,终毒物类型
– 亲电子物 – 自由基 – 亲核物
• 解毒途径，解毒过程失效的原因 • 终毒物与靶分子的反应:类型，毒物对靶分
子的影响
2021/2/6
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• 毒物引起的细胞调节功能障碍:基因表达调 节障碍、细胞瞬息活动调节障碍
• 毒物引起的细胞维持功能改变：细胞内部 维持自身功能的损害、细胞外部维持功能 的损害
• 亲电物:是一类缺少电子而使整个分子部分 或全部带正电的物质
• 亲电物可与含电子的亲核物共享电子 • 常常是外源性化合物经Cpy450或其他酶氧
化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和 酰卤化物
• 阳性亲电子物常常由化学键断裂而形成
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自由基形成 （formation of free radicals)
• 自由基过多:机体损害作用 • 自由基适量：发挥重要的生理功能
2021/2/6
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自由基的类型
• 人体内以氧形成的自由基最为重要,包括 – 超氧阴离子（O2-·）、 – 羟自由基（OH ·）、 – 过氧化氢分子（H2O2） – 氢过氧基（ HO2-·） – 烷氧基（RO ·） – 烷过氧基（ROO ·）、 – 氢过氧化物（ROOH） – 单线态氧（1 O2）
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研究毒性机制应明确:
• 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理 和生化改变的结果
• 毒性效应的程度除毒物本身外,还与剂量与 靶部位有关。
• 靶器官和靶组织具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能
• 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
2021/2/6
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研究中毒机制的步骤
• 整体动物有无毒性 • 找出靶器官、靶组织 • 进一步找出受损的细胞、亚细胞 • 分子水平:DNA、RNA或蛋白质
第四章 毒物作用的机理
( Mechanisms of Toxicity)
2021/2/6
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研究内容
• 毒物如何进入机体 • 怎样与靶分子相互作用 • 怎样表现出其有毒害作用 • 机体对损害作用的反应
2021/2/6
2
目的要求
• 掌握外源性化合物增毒现象 • 熟悉外源性化合物主要毒性机制 • 终毒物的种类与形成 • 终毒物与靶分子的反应 • 细胞功能障碍与毒性
2021/2/6
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机制毒理学 （Mechanistic toxicology)
• 主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制,为建立敏 感、特异的预测试验，安全性评价与 管理，安全性化学物（或药物）的设 计与生产以及疾病的诊断和治疗提供 科学依据
2021/2/6
10
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology)领域的主要用途
2021/2/6
13
终毒物（ultimate toxicant)
• 终毒物:指与内源性靶分子（如受体、酶、 DNA等）反应或严重地改变生物学（微） 环境、启动结构和（或）功能改变 而表现 出毒性的物质
终毒物在其作用位点的浓度及持 续时间决定了毒性的效应的强度
2021/2/6
14
增毒
• 增毒（Toxication)或代谢活化（metabolic activation ):外源性化合物经生物转化使其毒性增 强,甚至可产生致畸、致癌效应的过程
• 证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用（CANCER \Birth defects)
• 验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应(Organophosphate insecticide inhibition of acetyl cholinesterase、 Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats)
2021/2/6
11
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology)领域的主要用途
• 设计和生产较为安全的化学物以及合理治 疗化学中毒和临床疾病
• 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物 学、生物化学等基础学科的了解
2021/2/6
12
第一节
外源性化学物的增毒 与终毒物的形成