2019年整理1-药物基因组学与个体化治疗和新药研发资料

Propafeneone [ng/ml]
1600 Dose: 3 x 150 mg / day
Afib placebo:
33 %
1400
propafenone: 16 %
1200
1000
1080
800
695
600
15 % Afib
400
200
0
33
UM
127
EMຫໍສະໝຸດ Baidu
18 % Afib
IM
PM
ß-blockade CNS-side effects
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
wt/wt
野生型纯合子
wt/mut
野生心型杂合子
mut/mut
突变纯合子
血浆药物浓度
药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应）
-
最小毒性浓度 - 最低有效浓度 -
药物基因组学与 个体化用药和新药研发
所有药物都有毒性 祖国医学：是药三分毒！
─ From Switzerland ─ A Renaissance physician ─ First physician using chemicals
to treat disease
药物不良反应非常严重!
中国
总住院人数：5000万/年
CYP2D6多态性基因型和表型
IM
1975：异喹胍多态性
1985：PCR 应用
1990：CYP2D6 等位基因
人数
X IM
UM
X X
PM
Debrisoquin/4-OH-debrisoquin
Nortriptylline 500mg
100-450mg （normal dose）
10-20mg
CYP2D6 genotype and propafenone
适用症
毒性
肠道综合症
缺血性结肠炎
变态反应
QT 延长
高脂血症
横纹肌溶解
胃十二指肠返流 QT 延长
肥胖
肺动脉高压
疼痛
心脏猝死
变态反应
QT, 扭转型室速
高血压
肝毒性
精神分裂症
QT, 扭转型室速
尿失禁
扭转型室性心动过速
原因
遗传变异
药物在部分人中无效和疗效差
有效率（%）
80
恶性肿瘤
老年滞呆
70
粪尿失禁
60
丙型肝炎 骨质疏松症
中国： 每年因药物不良反应增加医药费40亿。
美国： 1998年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医 疗费用就超过了1000亿美元。 2000年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费 用超过了1770亿美元。
英国： 每年因药物不良反应增加医药费11亿英镑。
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元；
药物反应有种族内和种族间差异
A 种族 药物无效率增高
种族间差异
B 种族 药物毒性率增加
受试者人数
治疗窗
血浆浓度
种族内差异
决定药物反应的因素
体重/身高
基遗因传 型
性别
年龄
老年，儿童， 新生儿
药物反应
环境因素
食物 /吸烟 / 合并用药
病程
合并症
器官功能
肝脏, 肾脏, 心脏
X
X
X
SNPs的基因型
安全 有效
体（血）内 药物过多
毒性
遗传变异在药物毒性发生中的作用环节
怀镜因素
药物毒性
药物相互作用
药物
遗传变异
转运体
细胞
代谢
靶点
遗传变异在药物毒性发生中的作用环节
基因组 基因变异 (基因多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物毒性
Case Report
特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁
50
偏头痛（慢性）
风湿性关节炎
40
偏头痛（急性）
糖尿病
30
哮喘
心律失常
20
精神病
10
抑郁症（SSRI） 镇痛（Cox2）
0
Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006
慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者
药物代谢酶基因型
CYP2C19的基因型和表型
CYP2C19*2/*2
X X
AUC: 5.3±2.2
CYP2C19*1/*2
X
1.1 ±0.6
CYP2C19*1/*1
0.6 ± 0.3 mg.h/L
奥美拉唑平均95%可信限(mg/lL)
口服40mg奥美拉唑后的时间 （h）
20年来因产生严重药物不良 反应被淘汰的上市药: 40种
Classen DC, JAMA 1997; 277:301-17 Lazarou J, JAMA. 1998;279:1200-5 Need et al. Nature Genetics 37: 671, 2005
ADRs造成的经济损失惊人！
1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物
被撤出市场的药物
阿洛司琼（Alosetron） 阿司咪唑（Astemizole） 西立伐他汀（Cerivastin） 西沙必利（Cisapride） 右芬氟拉明（Dexfenfluramine） 罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 特非那定（Terfenadine） 地来洛尔（Dilevalol） 舍吲哚 (Sertindole) 特罗地林（Terodiline）
为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？
酒精（乙醇）
乙醛
水
乙醇脱氢酶
乙醛脱氢酶
乙醛脱氢酶基因正常
体（血）内 酒精变水
乙醛脱氢酶基因突变
体（血）内 酒精不能变水
药物
在体内生成代谢产物（药效改变）
药物代谢酶
0个突变 药物转化过多
1个突变 药物转化居中
2个突变 药物转化过少
体（血）内 药物过少
无效
体（血）内 药物适量
因药物不良反应住院人数： 250万/年
严重不良反应人数：50万/年
因药物不良反应死亡人数： 19万/年
美国
严重药物不良反应在住院病 人中的总发生率: 6.7%
致死性药物不良反应在住院 病人中的总发生率: 0.32%
引起死亡主要原因第 4~6 位
医院费用5~9%与药物不良 反应有关
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引起QT延长，产生严重心脏毒性，主要是 尖端扭转型心动过速，导致1991年从市场 撤出