化学仿制药研发流程-2016.06.24

化学部门任务
1
对合成路线详细的文献检索或自行设计合成路线；
2
比较各路线的优劣，选择1条或若干条路线进行 实验室研究；
3
获得中间体和目标化合物样品，初步结构确证；
4
草拟CTD模块合成工艺开发3.2.S.2.6“合成路线 选择”。
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
基本目标
1. 实验室合成工艺优化和适当放大
2. 主要分析项目的方法学研究及初步标准建立 3. 初步考察原料药的理化性质，为制剂研究提供参考
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
化学部门任务
1
原料合成工艺优化及适当放大，制备供分析研究用必要 数量及纯度的样品及杂质；
2
确定拟开发的原料药晶型，研究重结晶条件；应对专利 进行充分的评估，原则上晶型与盐型均应与原研一致；
4
▪建议在各研究阶段中，开始时最好拟定计划或方案，完成后及时总 结，有意识地按照CTD各模块技术资料的要求进行整理 ▪随着工作推进，各技术资料自然成文，避免在最后阶段才开始全面 整理
变更历史记录
文件名称 化学仿制药研发流程
文件编号 RDM005-01
变更描述 新文件
执行日期 2016.07.01
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立
化学部门任务
1
原料药中试放大，按照调整后（如有必要）的工艺连续 生产不少于3批样品用于质量研究和正式稳定性试验；
2
关键步骤及工艺参数范围的确定；
3
与分析人员一起制定起始原料及中间体的标准。
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立
分析部门任务
1
结合中试样品质量分析结果，确定原料及制剂标准；
2
与工艺人员一起，确定原料及制剂杂质谱分析；
3
包材及贮藏条件确定（3.2.S.6）；
4
稳定性考察。
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立
制剂部门任务
1
中试放大，按照调整后（如有必要）的工艺连续生产 不少于3批，进行正式的质量研究和稳定性留样；
3
初步研究合成工艺关键步骤和工艺参数范围 （3.2.S.2.4和3.2.S.2.6）；
4
为包装贮藏及制剂研究提供参考信息。
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
分析部门任务
1
初步研究合成起始原料及中间体的质控方法，进行 必要的方法学验证；
2
对原料药主要检测项目如有关物质、含量等进行方 法学研究，初步建立标准；
2
制剂处方工艺研究；
3
制剂处方工艺确定，注意：
①通过与参比制剂主要质量特性对比实验确立处方工艺； ②制剂关键步骤及工艺参数范围确立的研究过程。
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立
基本目标
1. 原料药和制剂的中试放大研究
2. 关键步骤及工艺参数、质控标准、杂质谱和 包装材料等的确立
3. 拟定申报计划
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
分析部门任务
1
对照品（原料及杂质）纯度标定方法研究及标准拟定 （3.2.S.5）；
2
完善原料药质控标准；
3
与原料工艺人员合作，进行杂质谱分析研究（3.2.S.3.2）
包括：
①对合成起始原料及中间体所含主要杂质成分进行定性
研究，考察这类杂质在工艺中的去向和变化；
1
原料不少于12个月稳定性试验（3.2.S.7）；
2
制剂不少于12个月稳定性试验；
3
整理资料；
4
申报工作。
第五阶段-项目申报
制剂部门任务
1
制剂工艺验证（？）；
2
整理资料；
3
申报工作。
研发过程流程图-1
研发过程流程图-2
研发过程流程图-3
Biblioteka Baidu
研发过程流程图-4
研发过程流程图-5
注意事项
1
化学仿制药研发流程
RDM005-01 生效日期：2016.07.01
主要受训部门
质量管理部 注册事务部 国际注册部 连云港分院.分析部 连云港分院.化学一部
连云港分院.化学二部 连云港分院.制剂部 南京分院.分析部 南京分院.化学部 南京分院.制剂部
目录
1
目的
2
适用范围
3
责任
4
研发过程
5
研发过程流程图
2
关键步骤及工艺参数范围的确定；
3
中试样品与参比制剂的质量对比研究。
第五阶段-项目申报
基本目标
1.
完成原料和制剂必要时间的稳定性考察
2.
原料及制剂的工艺验证（工艺验证？）
3.
整理资料，申报
第五阶段-项目申报
化学部门任务
1
原料工艺验证（？）；
2
整理资料；
3
申报工作。
第五阶段-项目申报
分析部门任务
6
注意事项
7
变更历史记录
目的
化学仿制药研发流程
规范
研究院化学仿制药 开发和研究流程
明确
各部门及人员在产品 研发各阶段的职责
确保
产品研发工作的 高效率、高质量
适用范围
研究院化学仿制药
开发
研究
责任
• 研究院化学仿制药研发相关人员 • 须按照本流程执行
研发过程
4.1
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
②原料药工艺杂质推导及溯源；
③原料药降解途径及降解产物研究；
④制剂特有杂质研究。
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
分析部门任务
4
根据制剂特性，必要时建立对原料药粒径的控制；
5
制剂质控方法研究及初步标准建立。
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
制剂部门任务
1
参比制剂的购置；
4.2
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
4.3
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
4.4
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立、
正式稳定性研究、
4.5
第五阶段-资料整理、项目申报
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
基本目标
1. 合成路线选择 2. 实验室合成路线打通
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
本流程主要针对 ▪申报临床或仿制报产的初次申报 ▪不包括补充申请研究或临床后报产
2
根据研究工作的基本时间及各室介入的顺序划分阶段 ▪原料（工艺研究、样品制备）→分析（研究分析方法、建 立标准）→制剂（处方工艺研究）→原料及制剂中试→完成 必要时间稳定性试验、申报；
注意事项
3
▪着重强调对关键步骤及工艺参数、起始原料、中间体和成品标准、杂 质谱分析、与参比制剂质量对比研究等方面 ▪采取初步研究→进一步研究至中试完成后确定的次序，贯穿整个过程 ▪参数或标准可以调整和变化，在变化时间点要有对比并提出依据
3
初步考察原料药的理化性质（注意考察使用的原料 晶型和纯度等）；
4
进行影响因素预试验，并考察原料药对光、湿、热 等影响因素的敏感性，晶型稳定性等。
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
基本目标
1. 原料合成工艺的进一步优化和放大，制备满足 制剂处方工艺研究用原料
2. 制剂处方工艺研究和确立
3. 制剂标准的建立
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
化学部门任务
1
根据制剂处方工艺研究对原料的需求量，对原料工艺进 一步放大；
2
关键步骤及参数范围确立的进一步研究；
3
质量研究及标准使用的原料药及杂质的对照品准备， 结构鉴定；（3.2.S.5）；
4
中试计划和准备，包括与分析室合作初步拟定物料控制 标准（起始原料和中间体）、批记录样稿设计等。