单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果_陈惠仁
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1 问题的提出
问题1：人类主要组织相容性抗原匹配供 者，无论是血缘与非血缘相合供者，都是异基 因造血干细胞移植最佳选择，但当缺乏人类主 要组织相容性抗原匹配供者时，人类主要组织 相容性抗原不合的移植将会发生哪些后果？
问题2：10年来随着分子生物学、免疫学、 药理学和细胞生物学技术的发展，国内外在人类 主要组织相容性抗原单倍型移植方面都取得了 一定的进展，国内外关于此方面的治疗方式有何 不同？治疗效果如何？
Tutor of master,
Center
of
Transplantation,
General Hospital of
Beijing Military Area
Command of Chinese
PLA,
Beijing
100700, China
chenhui-ren@
medmail.com.cn
Received:2008-04-10 Accepted:2008-07-11
中国组织工程研究与临床康复 第 12 卷 第 34 期 2008–08–19 出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research August 19, 2008 Vol.12, No.34
学术探讨
单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果☆
摘要：目前，国内外尚无单倍型相合未去 T 细胞移植成熟的方案,对于难治和高危白血病患者,化疗预后是很差的,应不失时机 进行异基因造血干细胞移植，如果能够跨越人类主要组织相容性抗原的限制，用人类主要组织相容性抗原半相合的亲属作为 造血干细胞移植的供体，就可以彻底解决干细胞来源问题。采用诱导免疫耐受新方法可提高预防移植物抗宿主病疗效。国外 通过使用抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、甲强龙和全身照射使人类主要组织相容性抗原单倍型骨髓移植排斥率由 40%降到 0-5%，国内基本采用体外不去 T 和诱导免疫耐受的移植方式，结果优于国外报告，显著的疗效与国内未进行 T 细胞清除相关。 关键词： 白血病；造血干细胞；移植；主要组织相容性抗原
解放军北京军区 总医院移植中 心 ,北京市 100700
陈惠仁☆，男， 1962 年生，江西 省吉安市人，汉 族，1996 年上海 第二医科大学毕 业，博士，主任医 师，教授，硕士生 导师，主要从事血 液学造血干细胞 移植研究。 chenhui-ren@ medmail.com.cn
中图分类号: R394.2 文献标识码: A 文章编号: 1673-8225
国内陆道培教授提出粒细胞集落刺激因子动员骨 髓加外周血干细胞联合移植，延长的强化联合免疫抑制 新方案预防移植物抗宿主反应，临床大宗患者报告和对 比研究（HLA相合移植158例和人类主要组织相容性抗 原不合移植135例比较），未使用照射，预处理中用阿糖 胞苷及抗胸腺细胞球蛋白等，植入率达到100%，方法独 特，不去T细胞又能控制重症移植物抗宿主反应，疗效 显著，临床应用取得稳定的重复性，粒细胞集落刺激因 子动员骨髓和外周血干细胞联合植入物中有核细胞的 中 位 数 是 7.5(3.1~16.3) × 108/kg, CD3+ 中 位 数 是 177(15~991) × 106/kg, CD34+ 细 胞 的 中 位 数 是 2.3(0.2~ 9.7)×106/kg, 这组患者随访在6个月以上，均获重建造 血，中性粒细胞> 0.5×109 L-1的中位天数是12天(范围 10~25天),2例迟发性植入排斥，其中1例输入同一供者干 细胞后获得第二次植活。125例取得血小板植活，血小
Center
of
Transplantation,
General Hospital of
Beijing Military Area
Command of Chinese
PLA,
Beijing
100700, China
Chen Hui-ren ☆ ,
Doctor,
Chief
physician, Professor,
for refractory and high-risk leukemia. Allogene hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) should be applied without delay. If we can go beyond the histocompatibility leukocyte antigen (HLA) boundary, HLA-haploidentical family members would became the resource of allo-HSCT donors. Graft versus host disease (GVHD) prophylaxis could be improved by inducing immune tolerance. Antithymocyte globulin, fludarabine, urbason and general irradiation were used to decrease histocompatibility antigen from 40% to 0-5% abroad. Non-T-depleted method and inducing immune tolerance were mostly employed in China, which could obtain a better outcome. The significant outcome is closely associated with non-T-depleted method.
Chen HR.New development and clinical outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(34):6735-6738(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-34/34k-6735(ps).pdf]
陈惠仁.单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(34):6735-6738 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-34/34k-6735(ps).pdf]
பைடு நூலகம்
0 引言
异基因造血干细胞移植对大部分恶性血液 病及遗传性疾病是能彻底根治的主要方法，人 类主要组织相容性抗原匹配供者，无论是血缘 与非血缘相合供者，都是异基因造血干细胞移 植最佳选择，在完善的骨髓库中，可以获得30% 人类主要组织相容性抗原相合非血缘的供者， 国内单生子女国策，不足10%的患者可以获得 相合亲缘供者，限制了造血干细胞移植应用， 如果进行单倍型移植，无疑它将解决缺乏供者 的困惑。父母、兄妹和子女亲缘供者，作为造 血干细胞移植的供体，彻底解决干细胞来源问 题。
陈惠仁
New development and clinical outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation
Chen Hui-ren
Abstract: There is no mature scheme on haploidentical non-T-depleted transplantation in China. Prognosis of chemotherapy is poor
板> 20×109 L-1的中位天数是15天(范围7~151天)，100 天急性Ⅱ-Ⅳ度移植物抗宿主反应累计发生率为40%，相 合移植组是32%，两组比较无显著性差异（P=0.13）。2 年累计发生移植相关死亡是22%，相合移植组是14% （P=0.1），移植相关死亡的主要原因是感染和移植物抗 宿主反应。2年累计发生复发是18%，相合移植组13% （P=0.4）。2年无病生存和总的生存是64%和71%，相合 移植组是71%和72%，差异无显著性。临床方面结果人 类主要组织相容性抗原半相合造血干细胞移植的屏障 被克服， 人类主要组织相容性抗原不合（含半相合） 移植的安全性已接近人类主要组织相容性抗原相合的 造血干细胞移植[6-7]。国内首次报告不去T细胞单倍型移 植免疫重建明显快于去T细胞移植，降低移植后感染[8]。 对128例人类主要组织相容性抗原半相合移植，用全身 照射10GY剂量，加用抗胸腺细胞球蛋白和阿糖胞苷预 处理，127例植入，1例未植入，第2次增加干细胞数量 的移植仍未植入[8]。利用激活后T细胞表面的标记物，如 CD25和CD69，这是引起移植物抗宿主反应同种反应T 细胞的标志，用免疫磁珠方法筛选或用免疫毒素的药物 杀伤有活性标记供者T 细胞，它显示永久去除具有活性 标记供者T 细胞，但不影响供者静止的T 细胞和T 细胞 的功能，选择性去除T 细胞移植增加移植成功，我们和 Andre-Schmutz均在临床报告了抗IL-2α受体单抗在人 类主要组织相容性抗原半相合移植中有效预防移植物 抗宿主反应发生[9-10]。Kaplan-Meier生存曲线计算2年无 病存活达58.2%。2年实际无病生存率是46.6%。复发状 态和进展期移植的患者2年无病生存是30.6%,标危组移 植后生存率是65.5%,差异具显著性意义（P=0.043），增 加病例数更加肯定CD25抗体预防移植物抗宿主反应结 果，首次得出了长期随访的病例报告。最近几年，为了 降低移植相关合并症，提出降低预处理强度单倍型移 植，O'Donnell[11]预处理用氟达拉滨降低强度，8/10例取 得持久植入。在跨越人类主要组织相容性抗原不合植入 屏障取得进展。
重的急性移植物抗宿主反应的发生率达75%以上，早期 临床结果不甚令人满意，由于高死亡率,西雅图骨髓移植 中心不推荐未去T细胞的单倍体相合骨髓移植[1]。然而清 除T细胞单倍型移植技术虽减轻重度移植物抗宿主反应 发生,但移植物排斥率达20%~70%,加上去除T细胞移植 后免疫功能恢复迟缓及移植物抗白血病作用减弱,移植 后严重感染和复发率均增加,未改善白血病的无病生存， 移植同样是失败的。
2.2 问题2：国内外单倍型移植取得的进展和临床结果 近年来通过使用抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、甲
强龙和全身照射使人类主要组织相容性抗原单倍型骨 髓移植排斥率由40%降到0~5%，South Carolina大学报告 预处理用抗胸腺细胞球蛋白，210例移植患者植入率是 97%，在预防移植物抗宿主反应方面，体内和体外去T 相结合，体外加抗体T10B9，选择性去处引起移植物抗 宿主反应的T细胞，移植后使重度移植物抗宿主反应发 生由70%降至10%~20%，临床经验支持选择去除T细胞 有利于单倍型移植的成功[2]。近年来Clin MACS对CD34 阳性细胞筛选，在单倍型移植中CD34细胞数达到10× 106/kg以上，除快速重建造血外，并有特异杀伤自身主 要组织相容性复合物类抗原的细胞毒前体细胞，克服宿 主抗移植物反应，增加植入。Aversa 研究小组大剂量 CD34细胞与相对低毒性的抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉 滨、塞替派使用，使90%以上患者持续植入，1月内移植 相关死亡10%[3]。使用ClinMac在分离纯化CD34细胞可 去除4~5个对数T细胞，在移植物中CD3细胞仅为（1~ 5）×104/kg水平，提高了临床结果，2005年临床研究评 价最新101例结果，94/101例取得稳定植入，38例非白血 病死亡，在缓解状态的急性髓细胞白血病和急性淋巴细 胞白血病患者移植后无病生存是48%和46%[4]。然而也 有报告此方法不理想的结果，如加拿大WalKer等[5]多中 心研究完成11例报告，10例死于复发和感染。
问题3：异基因造血干细胞移植后复发，目 前尚无很有效解决方法。然而对于移植前疾病状 态较差的患者，复发是移植失败主要因素。如何 有效控制或治疗移植后的复发问题？
2 问题的解决
2.1 问题1：人类主要组织相容性抗原单倍型移植的
三大屏障
主要障碍是移植后移植物抗宿主反应、植入 物排斥和移植后免疫重建迟缓，供受者之间的人 类主要组织相容性抗原免疫遗传学差异是引起 移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应的主要 发病因素，同人类主要组织相容性抗原配型相合 移植比较，存在造血重建慢、移植物抗宿主反应 严重、免疫重建迟和移植相关死亡高等诸多问 题。西雅图在20世纪80年代初尝试应用人类主要 组织相容性抗原配型不合移植治疗的可行性，严
(2008)34-06735-04
收稿日期：2008-04-10 修回日期：2008-07-11 (54200804100003/ GW·Q)
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
6735
www.zglckf.com
陈惠仁. 单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果
问题1：人类主要组织相容性抗原匹配供 者，无论是血缘与非血缘相合供者，都是异基 因造血干细胞移植最佳选择，但当缺乏人类主 要组织相容性抗原匹配供者时，人类主要组织 相容性抗原不合的移植将会发生哪些后果？
问题2：10年来随着分子生物学、免疫学、 药理学和细胞生物学技术的发展，国内外在人类 主要组织相容性抗原单倍型移植方面都取得了 一定的进展，国内外关于此方面的治疗方式有何 不同？治疗效果如何？
Tutor of master,
Center
of
Transplantation,
General Hospital of
Beijing Military Area
Command of Chinese
PLA,
Beijing
100700, China
chenhui-ren@
medmail.com.cn
Received:2008-04-10 Accepted:2008-07-11
中国组织工程研究与临床康复 第 12 卷 第 34 期 2008–08–19 出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research August 19, 2008 Vol.12, No.34
学术探讨
单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果☆
摘要：目前，国内外尚无单倍型相合未去 T 细胞移植成熟的方案,对于难治和高危白血病患者,化疗预后是很差的,应不失时机 进行异基因造血干细胞移植，如果能够跨越人类主要组织相容性抗原的限制，用人类主要组织相容性抗原半相合的亲属作为 造血干细胞移植的供体，就可以彻底解决干细胞来源问题。采用诱导免疫耐受新方法可提高预防移植物抗宿主病疗效。国外 通过使用抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、甲强龙和全身照射使人类主要组织相容性抗原单倍型骨髓移植排斥率由 40%降到 0-5%，国内基本采用体外不去 T 和诱导免疫耐受的移植方式，结果优于国外报告，显著的疗效与国内未进行 T 细胞清除相关。 关键词： 白血病；造血干细胞；移植；主要组织相容性抗原
解放军北京军区 总医院移植中 心 ,北京市 100700
陈惠仁☆，男， 1962 年生，江西 省吉安市人，汉 族，1996 年上海 第二医科大学毕 业，博士，主任医 师，教授，硕士生 导师，主要从事血 液学造血干细胞 移植研究。 chenhui-ren@ medmail.com.cn
中图分类号: R394.2 文献标识码: A 文章编号: 1673-8225
国内陆道培教授提出粒细胞集落刺激因子动员骨 髓加外周血干细胞联合移植，延长的强化联合免疫抑制 新方案预防移植物抗宿主反应，临床大宗患者报告和对 比研究（HLA相合移植158例和人类主要组织相容性抗 原不合移植135例比较），未使用照射，预处理中用阿糖 胞苷及抗胸腺细胞球蛋白等，植入率达到100%，方法独 特，不去T细胞又能控制重症移植物抗宿主反应，疗效 显著，临床应用取得稳定的重复性，粒细胞集落刺激因 子动员骨髓和外周血干细胞联合植入物中有核细胞的 中 位 数 是 7.5(3.1~16.3) × 108/kg, CD3+ 中 位 数 是 177(15~991) × 106/kg, CD34+ 细 胞 的 中 位 数 是 2.3(0.2~ 9.7)×106/kg, 这组患者随访在6个月以上，均获重建造 血，中性粒细胞> 0.5×109 L-1的中位天数是12天(范围 10~25天),2例迟发性植入排斥，其中1例输入同一供者干 细胞后获得第二次植活。125例取得血小板植活，血小
Center
of
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General Hospital of
Beijing Military Area
Command of Chinese
PLA,
Beijing
100700, China
Chen Hui-ren ☆ ,
Doctor,
Chief
physician, Professor,
for refractory and high-risk leukemia. Allogene hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) should be applied without delay. If we can go beyond the histocompatibility leukocyte antigen (HLA) boundary, HLA-haploidentical family members would became the resource of allo-HSCT donors. Graft versus host disease (GVHD) prophylaxis could be improved by inducing immune tolerance. Antithymocyte globulin, fludarabine, urbason and general irradiation were used to decrease histocompatibility antigen from 40% to 0-5% abroad. Non-T-depleted method and inducing immune tolerance were mostly employed in China, which could obtain a better outcome. The significant outcome is closely associated with non-T-depleted method.
Chen HR.New development and clinical outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(34):6735-6738(China) [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-34/34k-6735(ps).pdf]
陈惠仁.单倍型造血干细胞移植的新进展及其临床结果[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(34):6735-6738 [www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/08-34/34k-6735(ps).pdf]
பைடு நூலகம்
0 引言
异基因造血干细胞移植对大部分恶性血液 病及遗传性疾病是能彻底根治的主要方法，人 类主要组织相容性抗原匹配供者，无论是血缘 与非血缘相合供者，都是异基因造血干细胞移 植最佳选择，在完善的骨髓库中，可以获得30% 人类主要组织相容性抗原相合非血缘的供者， 国内单生子女国策，不足10%的患者可以获得 相合亲缘供者，限制了造血干细胞移植应用， 如果进行单倍型移植，无疑它将解决缺乏供者 的困惑。父母、兄妹和子女亲缘供者，作为造 血干细胞移植的供体，彻底解决干细胞来源问 题。
陈惠仁
New development and clinical outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation
Chen Hui-ren
Abstract: There is no mature scheme on haploidentical non-T-depleted transplantation in China. Prognosis of chemotherapy is poor
板> 20×109 L-1的中位天数是15天(范围7~151天)，100 天急性Ⅱ-Ⅳ度移植物抗宿主反应累计发生率为40%，相 合移植组是32%，两组比较无显著性差异（P=0.13）。2 年累计发生移植相关死亡是22%，相合移植组是14% （P=0.1），移植相关死亡的主要原因是感染和移植物抗 宿主反应。2年累计发生复发是18%，相合移植组13% （P=0.4）。2年无病生存和总的生存是64%和71%，相合 移植组是71%和72%，差异无显著性。临床方面结果人 类主要组织相容性抗原半相合造血干细胞移植的屏障 被克服， 人类主要组织相容性抗原不合（含半相合） 移植的安全性已接近人类主要组织相容性抗原相合的 造血干细胞移植[6-7]。国内首次报告不去T细胞单倍型移 植免疫重建明显快于去T细胞移植，降低移植后感染[8]。 对128例人类主要组织相容性抗原半相合移植，用全身 照射10GY剂量，加用抗胸腺细胞球蛋白和阿糖胞苷预 处理，127例植入，1例未植入，第2次增加干细胞数量 的移植仍未植入[8]。利用激活后T细胞表面的标记物，如 CD25和CD69，这是引起移植物抗宿主反应同种反应T 细胞的标志，用免疫磁珠方法筛选或用免疫毒素的药物 杀伤有活性标记供者T 细胞，它显示永久去除具有活性 标记供者T 细胞，但不影响供者静止的T 细胞和T 细胞 的功能，选择性去除T 细胞移植增加移植成功，我们和 Andre-Schmutz均在临床报告了抗IL-2α受体单抗在人 类主要组织相容性抗原半相合移植中有效预防移植物 抗宿主反应发生[9-10]。Kaplan-Meier生存曲线计算2年无 病存活达58.2%。2年实际无病生存率是46.6%。复发状 态和进展期移植的患者2年无病生存是30.6%,标危组移 植后生存率是65.5%,差异具显著性意义（P=0.043），增 加病例数更加肯定CD25抗体预防移植物抗宿主反应结 果，首次得出了长期随访的病例报告。最近几年，为了 降低移植相关合并症，提出降低预处理强度单倍型移 植，O'Donnell[11]预处理用氟达拉滨降低强度，8/10例取 得持久植入。在跨越人类主要组织相容性抗原不合植入 屏障取得进展。
重的急性移植物抗宿主反应的发生率达75%以上，早期 临床结果不甚令人满意，由于高死亡率,西雅图骨髓移植 中心不推荐未去T细胞的单倍体相合骨髓移植[1]。然而清 除T细胞单倍型移植技术虽减轻重度移植物抗宿主反应 发生,但移植物排斥率达20%~70%,加上去除T细胞移植 后免疫功能恢复迟缓及移植物抗白血病作用减弱,移植 后严重感染和复发率均增加,未改善白血病的无病生存， 移植同样是失败的。
2.2 问题2：国内外单倍型移植取得的进展和临床结果 近年来通过使用抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、甲
强龙和全身照射使人类主要组织相容性抗原单倍型骨 髓移植排斥率由40%降到0~5%，South Carolina大学报告 预处理用抗胸腺细胞球蛋白，210例移植患者植入率是 97%，在预防移植物抗宿主反应方面，体内和体外去T 相结合，体外加抗体T10B9，选择性去处引起移植物抗 宿主反应的T细胞，移植后使重度移植物抗宿主反应发 生由70%降至10%~20%，临床经验支持选择去除T细胞 有利于单倍型移植的成功[2]。近年来Clin MACS对CD34 阳性细胞筛选，在单倍型移植中CD34细胞数达到10× 106/kg以上，除快速重建造血外，并有特异杀伤自身主 要组织相容性复合物类抗原的细胞毒前体细胞，克服宿 主抗移植物反应，增加植入。Aversa 研究小组大剂量 CD34细胞与相对低毒性的抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉 滨、塞替派使用，使90%以上患者持续植入，1月内移植 相关死亡10%[3]。使用ClinMac在分离纯化CD34细胞可 去除4~5个对数T细胞，在移植物中CD3细胞仅为（1~ 5）×104/kg水平，提高了临床结果，2005年临床研究评 价最新101例结果，94/101例取得稳定植入，38例非白血 病死亡，在缓解状态的急性髓细胞白血病和急性淋巴细 胞白血病患者移植后无病生存是48%和46%[4]。然而也 有报告此方法不理想的结果，如加拿大WalKer等[5]多中 心研究完成11例报告，10例死于复发和感染。
问题3：异基因造血干细胞移植后复发，目 前尚无很有效解决方法。然而对于移植前疾病状 态较差的患者，复发是移植失败主要因素。如何 有效控制或治疗移植后的复发问题？
2 问题的解决
2.1 问题1：人类主要组织相容性抗原单倍型移植的
三大屏障
主要障碍是移植后移植物抗宿主反应、植入 物排斥和移植后免疫重建迟缓，供受者之间的人 类主要组织相容性抗原免疫遗传学差异是引起 移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应的主要 发病因素，同人类主要组织相容性抗原配型相合 移植比较，存在造血重建慢、移植物抗宿主反应 严重、免疫重建迟和移植相关死亡高等诸多问 题。西雅图在20世纪80年代初尝试应用人类主要 组织相容性抗原配型不合移植治疗的可行性，严
(2008)34-06735-04
收稿日期：2008-04-10 修回日期：2008-07-11 (54200804100003/ GW·Q)
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
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