免疫抑制剂他克莫司
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——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
11
不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调 整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预后减
少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康利益最
大化药源性损害最小化真正达到安全有效经济适当的药物治 疗目标。
他克莫司常见不良反应
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
18
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律 ，主要经由肝脏代谢，少量经由 肠肝循环代谢，经肠代谢途径可 能的吸收部位是空肠和回肠，其 中97%的代谢物随胆汁排出，其 余以药物原型从尿或粪中排泄。 他克莫司的首过效应显著， 口服生物利用度介于4% ～89% ，平均生物利用度为20% ，个体 间变异非常显著。
药
27
28
用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生 物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
16
药代动力学—分布
HDL 血浆蛋白 白细胞 LDL VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞 85~95%
17
分布对他克莫司不良反应的影响
18个月
6个月
6个月 6个月 6个月
Passey C. British Journal of Clinical Pharmacology, 2011, 72
26
总结
他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、
个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。 因此，明确其药理作用和疗效、药物相 互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时 调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用
0.05mg/kg/d
0.05mg/kg/d 0.05mg/kg/d 2mg/d 0.17mg/kg/d 3.4mg/d
0.06mg/kg/d
0.06mg/kg/d 0.06mg/kg/d 2.4mg/d 0.2mg/kg/d 4mg/d
3-5
4-8 4-8（3-6 肾功不全） 4~7ng/ mL 38ng/mL 57ng/mL
年龄
老年人 儿童 新生儿
药物反应个体差异 并发症
病程
脏器功能
肝, 肾, 心
21
他克莫司的药物基因组学与个体化用药
——朱 琳.他克莫司的药物基因组学与个体化用药
22
他克莫司代谢相关基因位点
他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形 药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。虽然文献报道 CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差 异的主要原因。 CYP3A5的6986A>G发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3 ）的基因突变后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3 的酶功能 缺失一半，CYP3A5*3/*3 的酶功能完全丧失。近期研究 显示，根据CYP3A5基因型，指导他克莫司给药剂量，可 以更快达到靶浓度。
3
他克莫司（FK506）
他克莫司是从链霉菌属分 离出来的一种23元大环内 酯类免疫抑制剂
高度脂溶性的药物
4
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
5
药物发展史
1984年，他克莫司的有效成分首次在日 本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实 验室命名为FK506，通用名为他克莫司。 1993年，首先于日本上市，1994年在美国和 英国等国家上市，1999年在中国上市，商品 名为普乐可复
——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
6
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
7
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
——张世俊. 他克莫司的临床应用评 价. 中国医院用药评价与分析, 2012
14
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
15
药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和 程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但 胆汁不会影响其吸收；
药物汇报
他克莫司
1
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
2
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
25
他克莫司在肾小球疾病中的个体化治疗指南
疾病
原发性FSGS 儿童FSGS 经验治疗起始剂 量 0.15mg/kg/d 0.20.4mg/kg/d CYP3A5*3/*3 (GG) 0.09mg/kg/d 0.2mg/kg/d CYP3A5*1/*3 (GA) 0.15mg/kg/d 0.34mg/kg/d CYP3A5*1/*1( AA) 0.18mg/kg/d 0.4mg/kg/d 目标浓度 ng/mL 5~10 7-15 疗程 12个月 12个月
酶放大免疫检测技术(EMIT)
原理:血样中的他克莫司与酶试剂中的标记有重组 酶葡萄糖6-磷酸脱氢酶（rG6PDH）的他克莫司 发生竞争。游离的rG6PDH酶将抗体试剂中的氧 化型烟酰胺嘌呤二核苷酸转化为还原型烟酰胺嘌 呤二核苷酸，所导致的动态吸光度的改变通过分 光光度测量法进行测量。
Konishi H, Drug Test Anal.2014, 6
尿液 排出 2%
原形 1%
胆汁 排泄 97%
19
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
20
药物个体差异的影响因素
身高/体重 性别
基因多态性
环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
——Thervet E, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2010, 87
23
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
24
血药浓度监测(TDM)
——张咏赞.中国医院药学杂志, 2016, 36
8
他克莫司的免疫作用机制
T细胞 离子 通道 信号 T细胞受体 细胞外 细胞内 脱磷酸作用
他克莫司免疫作用机制：
FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶， 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平，
细胞核
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
12
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
13
药物相互作用
升高他克莫司血药浓度 1、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、 伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑 4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁 降低他克莫司血药浓度 肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
10
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论 结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
膜性肾病
膜性肾病 原发性肾小球 疾病 系膜增生性肾 小球肾炎 Ⅴ型狼疮性肾 炎 难治性狼疮性 肾炎
0.05mg/kg/d
0.05mg/kg/d 0.05mg/kg/d 2mg/d 0.10.2mg/kg/d 4mg/d
0.03mg/kg/d
0.03mg/kg/d 0.03mg/kg/d 1.2mg/d 0.1mg/kg/d 2mg/d
抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
IL-2基因
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
Lancet 1997; 349:330
Drugs 2003; 63:1247-1297 MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700
9
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不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调 整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预后减
少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康利益最
大化药源性损害最小化真正达到安全有效经济适当的药物治 疗目标。
他克莫司常见不良反应
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
18
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律 ，主要经由肝脏代谢，少量经由 肠肝循环代谢，经肠代谢途径可 能的吸收部位是空肠和回肠，其 中97%的代谢物随胆汁排出，其 余以药物原型从尿或粪中排泄。 他克莫司的首过效应显著， 口服生物利用度介于4% ～89% ，平均生物利用度为20% ，个体 间变异非常显著。
药
27
28
用药1-3小时血药浓度达峰值。
生物利用：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生 物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
16
药代动力学—分布
HDL 血浆蛋白 白细胞 LDL VLDL 及 游离他克莫司 各占0.14%
红细胞 85~95%
17
分布对他克莫司不良反应的影响
18个月
6个月
6个月 6个月 6个月
Passey C. British Journal of Clinical Pharmacology, 2011, 72
26
总结
他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、
个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。 因此，明确其药理作用和疗效、药物相 互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时 调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用
0.05mg/kg/d
0.05mg/kg/d 0.05mg/kg/d 2mg/d 0.17mg/kg/d 3.4mg/d
0.06mg/kg/d
0.06mg/kg/d 0.06mg/kg/d 2.4mg/d 0.2mg/kg/d 4mg/d
3-5
4-8 4-8（3-6 肾功不全） 4~7ng/ mL 38ng/mL 57ng/mL
年龄
老年人 儿童 新生儿
药物反应个体差异 并发症
病程
脏器功能
肝, 肾, 心
21
他克莫司的药物基因组学与个体化用药
——朱 琳.他克莫司的药物基因组学与个体化用药
22
他克莫司代谢相关基因位点
他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形 药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。虽然文献报道 CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差 异的主要原因。 CYP3A5的6986A>G发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3 ）的基因突变后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3 的酶功能 缺失一半，CYP3A5*3/*3 的酶功能完全丧失。近期研究 显示，根据CYP3A5基因型，指导他克莫司给药剂量，可 以更快达到靶浓度。
3
他克莫司（FK506）
他克莫司是从链霉菌属分 离出来的一种23元大环内 酯类免疫抑制剂
高度脂溶性的药物
4
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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药物发展史
1984年，他克莫司的有效成分首次在日 本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实 验室命名为FK506，通用名为他克莫司。 1993年，首先于日本上市，1994年在美国和 英国等国家上市，1999年在中国上市，商品 名为普乐可复
——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
6
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
——张世俊. 他克莫司的临床应用评 价. 中国医院用药评价与分析, 2012
14
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和 程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但 胆汁不会影响其吸收；
药物汇报
他克莫司
1
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
25
他克莫司在肾小球疾病中的个体化治疗指南
疾病
原发性FSGS 儿童FSGS 经验治疗起始剂 量 0.15mg/kg/d 0.20.4mg/kg/d CYP3A5*3/*3 (GG) 0.09mg/kg/d 0.2mg/kg/d CYP3A5*1/*3 (GA) 0.15mg/kg/d 0.34mg/kg/d CYP3A5*1/*1( AA) 0.18mg/kg/d 0.4mg/kg/d 目标浓度 ng/mL 5~10 7-15 疗程 12个月 12个月
酶放大免疫检测技术(EMIT)
原理:血样中的他克莫司与酶试剂中的标记有重组 酶葡萄糖6-磷酸脱氢酶（rG6PDH）的他克莫司 发生竞争。游离的rG6PDH酶将抗体试剂中的氧 化型烟酰胺嘌呤二核苷酸转化为还原型烟酰胺嘌 呤二核苷酸，所导致的动态吸光度的改变通过分 光光度测量法进行测量。
Konishi H, Drug Test Anal.2014, 6
尿液 排出 2%
原形 1%
胆汁 排泄 97%
19
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
20
药物个体差异的影响因素
身高/体重 性别
基因多态性
环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
——Thervet E, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2010, 87
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
24
血药浓度监测(TDM)
——张咏赞.中国医院药学杂志, 2016, 36
8
他克莫司的免疫作用机制
T细胞 离子 通道 信号 T细胞受体 细胞外 细胞内 脱磷酸作用
他克莫司免疫作用机制：
FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶， 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平，
细胞核
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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药物相互作用
升高他克莫司血药浓度 1、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、 伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑 4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁 降低他克莫司血药浓度 肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论 结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
膜性肾病
膜性肾病 原发性肾小球 疾病 系膜增生性肾 小球肾炎 Ⅴ型狼疮性肾 炎 难治性狼疮性 肾炎
0.05mg/kg/d
0.05mg/kg/d 0.05mg/kg/d 2mg/d 0.10.2mg/kg/d 4mg/d
0.03mg/kg/d
0.03mg/kg/d 0.03mg/kg/d 1.2mg/d 0.1mg/kg/d 2mg/d
抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
IL-2基因
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
Lancet 1997; 349:330
Drugs 2003; 63:1247-1297 MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700
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