药物降解机理研究

一、酯类/内酯（降解产物：加水/分子内环合）

1、对酸/碱敏感，对氧化剂不敏感；

2、酸降解反应可逆，碱降解一般不可逆；

3、酸催化的速率小于碱催化的速率；

4、内酯更容易水解，水解速度如下：

5、水溶液环境：加快水解趋势；固体无水环境，加大逆反应趋势；

6、阿司匹林：

酸性条件水解速度慢：（H+非强亲核试剂，需要与水共同作用）

碱性条件水解速度快：（OH-强亲核试剂）

7、分子内环合：头孢呋辛钠

二、酰胺/内酰胺类（降解产物：加水）

1、水解速度：酰胺键比酯键稳定；硫代酰胺比酰胺易水解；

2、利多卡因酸性条件易于水解，碱性条件不易水解（空间位阻/静电排斥）

3、β-内酰胺药物（开环水解/聚合）

⑴青霉素类与头孢类水解

⑵氨苄西林的水解聚合反应

⑶阿莫西林水解脱羧

4、氨基甲酸酯类

氯雷他定的水解反应：

5、二酰亚胺：两侧都可水解

6、内酰亚胺：（水解+脱氨基+进一步水解）

三、羧酸类（酯化反应/脱羧反应）

1、亲核进攻生成酯/酰胺/硫酯等；

2、羧酸类药物在用甲醇结晶时，易生成酯类杂质；

3、部分羧酸类药物可以发生脱羧反应（β位有羰基），例如拉氧头孢:

4、羧酸类药物可与辅料（糖类，环糊精，聚乙烯醇等发生酯化反应）

四、酮类/醛类（互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解）

1、酮类可与烯醇/二醇互相转化；

2、醛与胺类发生类似美拉德反应；

3、醛易被氧化，生成醇；酮不易被氧化，不饱和酮易发生加成反应；

4、羟醛缩合反应

5、醛/酮对光敏感，可发生光降解反应

五、腈类（水解/氧化）

1、腈类可与强酸强碱发生水解反应，生成酰胺后可再水解酸；腈类在

PH=7.5-8下，双氧水中水解生成过氧化物中间体，再生成酰胺，水解成酸；

2、西咪替丁的水解：

3、腈类可与游离氧反应：

六、胺类（美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解）

1、未质子化时，亲核性强，更易被氧化，更易挥发；

2、伯胺、仲胺可与亲电试剂反应，例如醛基；

因类似反应造成的事故：36人死亡，1500人患病，其原因就是API L-色氨酸与辅料中甲醛发生反应，进一步生成了二聚体杂质EBT，该杂质有较大毒性！

3、氧化降解反应：

（1）雷洛昔芬：

（2）cope反应

（3）更复杂的反应：

4、芳胺/脂肪胺：芳胺氧化物可能生成基因毒性杂质；脂肪胺可能生成醇或烯；

5、脱烷基反应：

6、美拉德反应：糖与胺的反应

7、胺类药物与辅料反应：

（1）诺氟沙星与硬脂酸镁反应

（2）塞罗西汀：淀粉为辅料，与马来酸发生1,4加成反应；滑石粉为辅料，与马来酸发生1,2加成反应；

延胡索酸盐辅料可抑制上述反应；

（3）药物与香草醛反应，导致API异构化：

（4）度罗西汀与HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）中的琥珀酸酐反应；

8、亚胺：酸碱条件下易水解，因此HPLC检测时流动相中尽可能为中性。

举例：地西泮降解

9、肼/联胺

丙卡巴肼：

异烟肼：

10、烯胺：

水解：先转化为亚胺，再进一步水解

氧化：

七、硝基基团：硝苯地平

八、硫胺（水解/不易被氧化/）

1、不易被氧化

2、酸性条件下易水解

3、碱性条件容易生成硫酸酯（潜在基因毒性杂质）

4、芳硫胺的两种水解方式

具体机理：

九、磺酰脲类：格列本脲水解

十、硫醇类（水解/氧化）

1、水解：

2、氧化：

十一、醚/硫醚（水解/氧化）

1、酸性条件下易被催化为醇/硫醇，碱性与中性条件下稳定；

2、头孢孟多的水解：

3、醚的氧化降解：

4、硫醚的氧化降解：（培高利特）

十二、环氧化物/环氮化物（水解）

1、环氧化物易被亲核进攻，酸碱的存在加速催化速度；

两种亲核取代机理，SN1与SN2；

2、环氮化物：丝裂霉素C酸催化反应：

十三、OH基团（消除/分子内环合/氧化降解/与腈类反应/酯化）

1、E1/E2消除反应：

2、举例：VD的消除反应：

3、头孢菌素分子内环合：

4、被氧化为醛或酮：洛伐他汀的氧化降解

5、叔醇Ritter反应：

6、酯化反应：

7、酚类：被氧化成酮

十四、卤烃类（水解/光降解）

1、易水解，水解速度F＞Cl＞Br＞I

2、N/S存在加速水解速度：

3、易发生光化学反应：胺碘酮

十五、苯甲基类（被氧化）

1、易被氧化，机理如下：

2、甲氧明的氧化：

十六、烯烃类（易被氧化/加成/环合/异构化）1、易被氧化

2、替沃噻吨的氧化

3、双烯加成与环合

胸腺核苷酸的环合作用

4、异构化

甲氧肉桂酸辛酯的异构化与聚合反应：

十七、脂肪酸类（氧化/酯化/酰胺化）

1、饱和脂肪酸在PH＜4的条件下，易与胺/醇反应，生成酰胺/酯；

2、不饱和脂肪酸易被氧化；

3、花生四烯酸的氧化降解途径

十八、其他反应：异构化/环重排/聚合反应1、手性中心异构化：利血平

异构化机理：

2、环重排：劳拉西泮

3、聚合反应：萘啶酸