第八章生物信息学与药物设计解析
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与活性对应的相关性，最后确认合理的效 应基团。当药靶和/或药靶配基未知时，可 用间接药物设计。
生物信息学在药物设计极为重要，为用户
提供各种生物大分子的结构和序列信息，
并开发了用于分子模拟的各种数据库（如
EMBL、GenBank、PIR、SWISS-RPOT、
BLOCKS、PDB）和各种算法（GCG、 DOCK、LUDI、Apex-3D、Catalyst）。
前景。
特异蛋白…X晶体衍射…核磁共振…建模数 据库…可视结构显示---三维结构（坐标、序列、 化学图象、原子、化学键、完整性）。 定向设计合成先导化合物，用组合化学方 法进行定向合成，通过高通量筛选，得到活性 化合物；通过再合成，再筛选，得到有效化合 物；通过定位研究，得到目标化合物。通过规 范和程序化研究，最终开发出新药。 如确定艾滋病毒蛋白酶是药物靶标，设计与 HIV病毒蛋白酶空间结构结合的药物。
第八章 生物信息学与药物设计
第一节 概述 新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的 工作。新药的发现还缺乏深入的理论指导，新
药的创制至今仍主要依赖大量的随机筛选。通
常有两种寻找新药的方式，一种是传统的基于
器官组织或基于细胞的药物筛选方式；另一种
更为现代的是基于分子生物学的药物筛选方式。
传统的药物筛选方式对化合物的评价标准 是改善疾病症状。实践证明这种方式有效，通 过这种方式已找到了许多具有体内活性的化合 物，其缺点是药物作用机制不明确，筛选时间
疾病基因,蛋白:药物分子靶点
药物高通量筛选（HTS） 活性化合物 药物作用机制研究 组织、器官水平研究 疾病动物模型研究，药效学
细胞、分子水平研究
新药开发规范研究
基于分子靶标的筛选方法，能筛选出对靶
标生物大分子具有高活性的抑制剂或激活剂，
得到的化合物具有明确的作用机制，但化合物
的代谢性质，生物利用度及作用的选择性不明 确，对其是否成药可能有影响。 新药研制主要存在两个瓶颈：一是疾病 相关的靶标生物大分子的确定及验证；二是具 有生物活性的小分子药物的设计与发展。
直接药物设计和间接药物设计。
直接药物设计是建立在已知受体结构基
础上的药物设计方法。随着生物信息学的发 展，相当数量蛋白质及一些核酸和多糖三维 结构被精确测定，使基于生物大分子结构的 药物设计成为当前的热点。
间接药物设计以若干已知活性的药物分
子群为基础，根据这些分子群的结构及所
体现的活性进行系统分析研究，提出结构
较大改善。对中药的研究也有非常重要的意义。
生物信息学在药物研究中的应用，体
现在分子生物学与计算化学两方面。
疾病分子机制的阐明、药物作用靶的
确定、生物活性筛选靶模型的建立都与分
子生物学有关。分子生物学为酶、受体等
药物作用靶蛋白结构模型提供物质基础和 理论基础。分子生物学已成为应用于药物 研究每一个环节的工具。
四、在中药研究中的应用
中药及其复方有效，但仍未进入国际市场，
其根本原因就是中药理论无法与国际的现代
医学理念接轨。通过HGP筛选和分离出每种 疾病相应的致病基因，以其作为药物的靶标 来研究中药作用的分子机制，可能成为未来 中药药理研究的主要方法之一。
利用基因芯片及蛋白质组学和生物信息学等 技术平台，比较各自不同的表达差异谱，确定
第二节 生物信息学在药物设计中的优势 一、提供新的药物作用靶点 药物研究和开发可粗略分早期和后期两个阶 段。早期主要提供药物作用靶点和先导化合物， 后期主要处理药物的临床评价和进一步发展。 在药物研究的早期阶段，生物信息学从三个方面 有助于靶位的选择： 1、靶位特征，如蛋白质家族的分类及亚分类； 2、靶位的机理，较大生化与/或细胞中的行为； 3、靶位的开发，如对摄取预测、解毒、病人分 类以及基于基因的多态性。
通过基因组学、群体遗传学和分子流行病
学了解与生理和疾病过程相关基因及其表达， 通过蛋白质组学找出药物靶点，研究药物分 子与靶点在空间构象上相互作用；设计药物 的细胞和分子作用机制计算机模型，并在此
模型上确定最佳治疗干涉点，获得理想的药
理作用靶位。
随着蛋白质X射线晶体衍射技术和多维 磁共振技术的异军突起，越来越多病理过 程中关键性靶蛋白的结构被阐明，为计算 化学提供了丰富的信息材料和广阔的应用
三、有利于药物开发的临床研究及临床药学的研究
生物信息学不仅影响到新药靶基的发现，有
助于先导化合物的发现和优化，还对改善药物
开发和临床研究及其重要。主要表现在SNP、 药物基因组学和药物遗传学的研究及其结果的 应用上。生物信息学在基因组水平划分病人群 体，可大大改善新药发现的效率并节省大量经 费和时间。
SNP和药物基因组学以及药物遗传学的研
究，使人们可以将患同一病症的病人进行区别，
可为某一特定药物选择更合适的病人群体进行
研究。
病人SNP导致对药物反应不同，依据病人
对药物的不同反应实施个体化给药和个体化治 疗，可提高疗效，减少不良反应。将来有可能 根据不同人的基因图谱和基因表达谱设计并开 发同类不同型的药物，以达到最佳疗效。
人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为 生物医药研究提供了丰富的生物学信息。从繁杂
的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信
息学的重要目标之一。
由于生物信息学提供了大量的资源数据，各
种算法和数据软件工具，使得它可为药物研究提
供新的作用靶位，有助于计价现状得到
长，花费大，灵敏度低，所需化合物数量大。
基于分子生物学的药物筛选方式是选定对
疾病防治起决定作用的靶标生物分子，利用分
子水平的高通量筛选方式，快速地确定能够调
节靶标生物大分子的小分子化合物。
生物信息学与新药筛选
传统过程 反向过程
人类疾病相关动物模型
药物筛选→发现有效化合物 候选药物 药效学研究 组织、器官水平研究
二、有助于先导化合物的发现和优化
先导药物开发中，大量精力用于具预测有 药物活性的分子的优化，以及预测筛选的化合 物代谢动力学和毒理学。应用DNA微阵列技 术，通过比较基因表达谱的相似性推测所筛选 药物代谢动力学和毒理学。计算机辅助药物设 计在先导化合物的发现和优化过程中发挥了极
重要的作用。
计算机辅助药物设计主要有两种方法：
生物信息学在药物设计极为重要，为用户
提供各种生物大分子的结构和序列信息，
并开发了用于分子模拟的各种数据库（如
EMBL、GenBank、PIR、SWISS-RPOT、
BLOCKS、PDB）和各种算法（GCG、 DOCK、LUDI、Apex-3D、Catalyst）。
前景。
特异蛋白…X晶体衍射…核磁共振…建模数 据库…可视结构显示---三维结构（坐标、序列、 化学图象、原子、化学键、完整性）。 定向设计合成先导化合物，用组合化学方 法进行定向合成，通过高通量筛选，得到活性 化合物；通过再合成，再筛选，得到有效化合 物；通过定位研究，得到目标化合物。通过规 范和程序化研究，最终开发出新药。 如确定艾滋病毒蛋白酶是药物靶标，设计与 HIV病毒蛋白酶空间结构结合的药物。
第八章 生物信息学与药物设计
第一节 概述 新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的 工作。新药的发现还缺乏深入的理论指导，新
药的创制至今仍主要依赖大量的随机筛选。通
常有两种寻找新药的方式，一种是传统的基于
器官组织或基于细胞的药物筛选方式；另一种
更为现代的是基于分子生物学的药物筛选方式。
传统的药物筛选方式对化合物的评价标准 是改善疾病症状。实践证明这种方式有效，通 过这种方式已找到了许多具有体内活性的化合 物，其缺点是药物作用机制不明确，筛选时间
疾病基因,蛋白:药物分子靶点
药物高通量筛选（HTS） 活性化合物 药物作用机制研究 组织、器官水平研究 疾病动物模型研究，药效学
细胞、分子水平研究
新药开发规范研究
基于分子靶标的筛选方法，能筛选出对靶
标生物大分子具有高活性的抑制剂或激活剂，
得到的化合物具有明确的作用机制，但化合物
的代谢性质，生物利用度及作用的选择性不明 确，对其是否成药可能有影响。 新药研制主要存在两个瓶颈：一是疾病 相关的靶标生物大分子的确定及验证；二是具 有生物活性的小分子药物的设计与发展。
直接药物设计和间接药物设计。
直接药物设计是建立在已知受体结构基
础上的药物设计方法。随着生物信息学的发 展，相当数量蛋白质及一些核酸和多糖三维 结构被精确测定，使基于生物大分子结构的 药物设计成为当前的热点。
间接药物设计以若干已知活性的药物分
子群为基础，根据这些分子群的结构及所
体现的活性进行系统分析研究，提出结构
较大改善。对中药的研究也有非常重要的意义。
生物信息学在药物研究中的应用，体
现在分子生物学与计算化学两方面。
疾病分子机制的阐明、药物作用靶的
确定、生物活性筛选靶模型的建立都与分
子生物学有关。分子生物学为酶、受体等
药物作用靶蛋白结构模型提供物质基础和 理论基础。分子生物学已成为应用于药物 研究每一个环节的工具。
四、在中药研究中的应用
中药及其复方有效，但仍未进入国际市场，
其根本原因就是中药理论无法与国际的现代
医学理念接轨。通过HGP筛选和分离出每种 疾病相应的致病基因，以其作为药物的靶标 来研究中药作用的分子机制，可能成为未来 中药药理研究的主要方法之一。
利用基因芯片及蛋白质组学和生物信息学等 技术平台，比较各自不同的表达差异谱，确定
第二节 生物信息学在药物设计中的优势 一、提供新的药物作用靶点 药物研究和开发可粗略分早期和后期两个阶 段。早期主要提供药物作用靶点和先导化合物， 后期主要处理药物的临床评价和进一步发展。 在药物研究的早期阶段，生物信息学从三个方面 有助于靶位的选择： 1、靶位特征，如蛋白质家族的分类及亚分类； 2、靶位的机理，较大生化与/或细胞中的行为； 3、靶位的开发，如对摄取预测、解毒、病人分 类以及基于基因的多态性。
通过基因组学、群体遗传学和分子流行病
学了解与生理和疾病过程相关基因及其表达， 通过蛋白质组学找出药物靶点，研究药物分 子与靶点在空间构象上相互作用；设计药物 的细胞和分子作用机制计算机模型，并在此
模型上确定最佳治疗干涉点，获得理想的药
理作用靶位。
随着蛋白质X射线晶体衍射技术和多维 磁共振技术的异军突起，越来越多病理过 程中关键性靶蛋白的结构被阐明，为计算 化学提供了丰富的信息材料和广阔的应用
三、有利于药物开发的临床研究及临床药学的研究
生物信息学不仅影响到新药靶基的发现，有
助于先导化合物的发现和优化，还对改善药物
开发和临床研究及其重要。主要表现在SNP、 药物基因组学和药物遗传学的研究及其结果的 应用上。生物信息学在基因组水平划分病人群 体，可大大改善新药发现的效率并节省大量经 费和时间。
SNP和药物基因组学以及药物遗传学的研
究，使人们可以将患同一病症的病人进行区别，
可为某一特定药物选择更合适的病人群体进行
研究。
病人SNP导致对药物反应不同，依据病人
对药物的不同反应实施个体化给药和个体化治 疗，可提高疗效，减少不良反应。将来有可能 根据不同人的基因图谱和基因表达谱设计并开 发同类不同型的药物，以达到最佳疗效。
人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为 生物医药研究提供了丰富的生物学信息。从繁杂
的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信
息学的重要目标之一。
由于生物信息学提供了大量的资源数据，各
种算法和数据软件工具，使得它可为药物研究提
供新的作用靶位，有助于计价现状得到
长，花费大，灵敏度低，所需化合物数量大。
基于分子生物学的药物筛选方式是选定对
疾病防治起决定作用的靶标生物分子，利用分
子水平的高通量筛选方式，快速地确定能够调
节靶标生物大分子的小分子化合物。
生物信息学与新药筛选
传统过程 反向过程
人类疾病相关动物模型
药物筛选→发现有效化合物 候选药物 药效学研究 组织、器官水平研究
二、有助于先导化合物的发现和优化
先导药物开发中，大量精力用于具预测有 药物活性的分子的优化，以及预测筛选的化合 物代谢动力学和毒理学。应用DNA微阵列技 术，通过比较基因表达谱的相似性推测所筛选 药物代谢动力学和毒理学。计算机辅助药物设 计在先导化合物的发现和优化过程中发挥了极
重要的作用。
计算机辅助药物设计主要有两种方法：