根皮苷药效作用研究进展_袁鑫
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［8 ］
， 发展中起着至关 高血糖在糖尿病肾病的发生 、 重要的作用 。 一些未接受治疗的糖尿病人的肾小 管 + Na 邻 葡萄糖重吸收会增加， 由于葡萄糖的滤过增加， 近肾小管钠葡萄糖协同转运蛋白（ SGLT1 / SGLT2 ） 及葡 ［15 ］ 萄糖转运蛋白（ GLUT2 ） 的表达会随之增加 。 + 根皮苷作为一个 Na 葡萄糖协同转运蛋白的抑制 剂， 能抑制葡萄糖吸收， 进而控制血糖， 干预糖尿病肾 ［16 ］ 病的发生和发展 。Pei 等 探究了根皮苷对糖尿病肾 病的治疗作用， 测定了根皮苷干预后肾脏的蛋白质表 达谱的信息 。结果显示， 根皮苷能显著减少 db / db 小 鼠的尿蛋白， 降低尿素氮 、 血肌酐， 改善肾功能； 能显著 减轻糖尿病肾脏以及肾脏固有细胞超微结构的损害； 表明根皮苷对 2 型糖尿病肾病具有治疗作用 。 通过蛋 白质表达谱的检测， 发现根皮苷治疗后糖尿病肾病小 鼠肾脏组 织 差 异 表 达 蛋 白 共 121 个， 其 中 上 调 的 42 个， 下调的有 79 个， 为糖尿病肾病的发病机制研究， 以 及根皮苷作用靶点研究奠定了比较充实的理论基础 。 1．2．3 糖尿 病 心 肌 病 变 糖尿病患病人数急剧增加 是造成心血管疾病发病率居高不下的一个很重要的原 ［17 ］ ［18 ］ 因 。Cai 等 使用同位素标记相对和绝对定量技术 （ iTＲAQ） 比较了 db / db 糖尿病鼠根皮苷灌胃 给 药 10 周组 、 空白组和正常对照组小鼠心肌蛋白表达的差异， 结果显示根皮苷可以通过改善心肌的脂质和能量代 谢， 改善心肌病变相关蛋白表达对糖尿病心肌病变起 到一定的治疗作用 。此外， 形态学、 组织学和超微结构 观察都表明根皮苷可改善糖尿病心肌的病理状态 。 2 对其他疾病的药效作用
834
广东药学院学报 明
［14 ］
ຫໍສະໝຸດ Baidu
第 31 卷
（ SGLT） 的竞争性抑制剂［6］， 具有可 能抑制糖重吸收， 靠的降糖作用 。 Najafian 等
［7 ］
按体质量给予链脲佐菌
素（ STZ） 诱导的 Ⅰ 型糖尿病 Wistar 大鼠口服剂量为 5 、 10 、 20 和 40 mg / kg 根皮苷， 结果显示根皮苷显著降低 了血糖水平， 改善了糖尿病鼠的高血脂状态 。 此外， 根 皮苷还能改善糖尿病的“多尿 、 多饮 ” 症状， 并且呈剂 量依赖性 。Zhao 等
Progress on the pharmacological effects of phloridzin
YUAN Xin， HOU Shaozhen， LAI Xiaoping （ School of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China） Abstract： Phloridzin， belonging to flavonoids， has a variety of biological activities such as lowering blood glucose， improving memory， antioxidation and anticancer． In this paper we review recent progress of phloridzin on its pharmacological effects on diabetes， diabetes syndrome and other diseases， which will provide an evidence for the future study． Key words： phloridzin； diabetes； diabetes syndrome； pharmacology effect
其他植物中也少量存在 。 根皮苷具有多种药理活性， 。本文就 1 国内外对根皮苷药效作用的研究作一综述， 以期为根 皮苷的药物开发或天然保健食品开发提供更多参考 。
Figure 1
对糖尿病及糖尿病综合征的药效作用
1．1
DM) 糖尿病( diabetes mellitus，
葡萄糖转运蛋白 根皮 苷 这 一 天 然 产 物 是 钠 -
［13 ］
［10 ］
2．1
肝脏疾病
现今多发的糖尿病 、 肥 肝脏疾病由多种因素引起，
胖症都会引起肝脏病变， 从肝脏脂质沉积， 到脂肪肝 、 肝纤维化 、 肝硬化， 许多最终会发展为肝癌， 严重威胁 人们的健康， 破坏生活质量， 许多研究发现根皮苷对肝 脏疾病有一定的治疗作用 。 研究了根皮苷对体外 LO2 肝细胞脂 肪变性的抑制作用 。数据显示， 与模型组比较， 光镜下 各给药组的细胞脂滴均明显减少， 油红 O 染色后给药 组吸光值显著低于模型组， 具有统计学差异 。 根皮苷 高、 中剂量组三酰甘油（ TG ） 水平显著低于模型组， 差 异有统计学意义 。 结果表明， 根皮苷对油酸诱导的体 外 LO2 肝细胞脂肪变性有显著抑制作用 。 Deng 等 研究了根皮苷对 CCl 4 引起的 SD 大鼠肝纤维化的保护 作用及可能机制， 通过对肝脏指数 、 生化指标 、 总抗氧 化能力 、 总超氧化物歧化酶的测定， 肝脏组织病理学检 查以及对肝纤维化相关基因与蛋白表达的检测， 来评 价根皮苷的药效作用 。 结果表明， 根皮苷低剂量组明 显降低血清透明质酸（ HA ） 、 转化生长因子（ TGFβ1 ） 、
［20 ］
陈署贤等
［19 ］
第6期
等 ． 根皮苷药效作用研究进展 袁鑫，
835
谷 丙 转 氨 酶 （ ALT ） 、 丙二醛 天冬氨酸转 氨 酶 （ AST ） 、 （ MDA） 水平； 提高谷胱甘肽过氧化物酶（ GSHPx ） 、 总 SOD） 水平， 超氧化物歧化酶（ T显著改善肝功能 。 ＲTPCＲ 和免疫组化结果显示， 根皮苷低剂量组能逆转造 模后升高的 α平滑肌肌动蛋白（ SMA ） 、 转化生长因子 （ TGFβ1 ） 、 基 质 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 因 子 （ TIMP1 ） mＲNA 和蛋白的表达， 升高基质金属蛋白酶 （ MMP1 ） mＲNA 和蛋白的表达， 并且具有剂量依赖性 。 进一步 并 说明根皮苷对 CCl 4 引起的肝纤维化具有保护作用， 且可能通过提高肝组织抗氧化能力， 降低 CCl 4 引起的 脂质过氧化水平， 保护肝细胞膜， 改善肝纤维化 。 此外 ［21 ］ CCl 。 根皮苷对小鼠 4 急性肝损伤也具有保护作用
（ 2化学名称为 1根皮苷（ phloridzin 或 phlorizin ） ， （ betaD 吡喃葡萄糖氧基） 4， 6二羟基苯基） 丙酮， 分 属于黄酮类 子式为 C 21 H24 O 10 ， 相对分子质量为 436．41， 中的二氢查尔酮类物质
［1 ］
， 结构式见图 1。自 1835 年，
1．2
1．2．1
糖尿病综合征
糖 尿 病 视网膜 病 变
糖尿病视网膜病变是 DM 微血管病变最常见的并发症之一， 也是最为严重的 DM 眼部并发症 。几乎所有的 1 型 DM 与超过半数的 2 型 DM 患者最终均会发展并导致 DM 视网膜病变， 严重者
可导致失明 。 Zhang 等［11］使用 C57BLKS / J db / db 小鼠作为 2 型 C57BLKS / J db / m 小鼠做正常对照， 糖尿病模型， 使用 dUTP 缺口末端标记技术检测视网膜细胞的凋亡， 同位 MS / MS 连 素标记相对和绝对定量技术（ iTＲAQ ） 和 LC用技 术 来 分 析 视 网 膜 相 关 蛋 白 表 达， 使 用 Western blotting 法测定了胶质纤维酸性蛋白的表达 。 数据表 明 db / db mice 根皮苷给药组能显著抑制视网膜细胞凋 亡和胶质纤维酸性蛋白的表达 。 此外， 测定了视网膜 组织中的 1 636 种蛋白， 发现模型组有 348 种蛋白的表 达不同于对照组， 根皮苷给药显著改变了 60 种蛋白表 达， 其中上调 27 种蛋白， 下调 33 种蛋白， 大多数表达 被显著改变了的蛋白与氧化应激 、 凋亡 、 能量代谢以及 信号转导有关 。该研究揭示根皮苷治疗能显著改变视 网膜病变相关蛋白表达， 这些蛋白极大可能参与了视 网膜病变的发生与好转， 为扩大根皮苷的利用提供更 多参考 。 1．2．2 糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病严重的并发 ［12 ］ 症之一， 大概 30% ～ 40% 的糖尿病人会患肾病 。 糖 尿病肾病的病理生理改变 包括高滤过高灌注等血 流动力学改变 、 肾小球肾小管肥大 、 肾小球基底膜的增 厚和基质的沉积， 逐渐发展成肾小球硬化 、 肾小管间质 纤维 化 、 最 终 导 致 肾 功 能 逐 渐 减 退。 临 床 研 究 表
法国化学家 Petersen． C 等从苹果树皮中分离得到， 根 皮苷的研究已有 100 多年的历史， 其主要存在于苹果 树的根皮 、 茎、 嫩叶 、 苹果果实以及多穗柯甜茶中 如降低血糖 、 改善记忆力 、 抗氧化 、 抗癌等
［35 ］ ［2 ］
， 在
图1
根皮苷结构式 Struture of phloridzin
［9 ］
使用 STZ
诱导的糖尿病小鼠， 探究含 5% 根皮苷的饮食对小鼠的 药效作用， 表明根皮苷能显著降低血糖水平， 此外 ＲTPCＲ 分析显示含根皮苷的饮食能改善 STZ 诱导的糖尿 Cyp2b10 和 Ephx1 以 及 肾 组 织 中 病小 鼠 小 肠 Sglt1、 Glut2 的异常表达 。
广东药学院学报
Journal of Guangdong Pharmaceutical University Dec 2015， 31（ 6）
根皮苷药效作用研究进展
侯少贞， 赖小平 袁鑫，
（ 广州中医药大学 中药学院， 广东 广州 510006）
具有降血糖、 改善记忆力、 抗氧化、 抗癌等多种生物活性， 本文从根皮 摘要： 根皮苷属于黄酮类化合物， 苷对糖尿病、 糖尿病综合征以及肝脏疾病 、 骨质疏松等作用综述根皮苷的药效研究进展， 以期为根皮苷 更好地开发利用提供参考 。 关键词： 根皮苷； 糖尿病； 糖尿病综合征； 药效作用 中图分类号： Ｒ285．5； Ｒ282．71 文献标志码： A doi： 10．3969 / j．issn．10068783．2015．06．031 8783（ 2015） 06083304 文章编号： 1006-
1 使用骨骼肌胰岛素样生长因子 -
探究了根皮苷对这 受体缺失的转基因鼠（ MKＲmice ） ， 种伴有严重胰岛素抵抗 、 高胰岛素血症 、 血脂异常 、 高 血糖小鼠的作用， 结果显示给予根皮苷治疗能降低小 鼠血糖 、 增加尿中葡萄糖含量， 肯定了根皮苷的降糖作 用； 实验过 程 中 尽 管 根 皮 苷 增 加 了 MKＲmice 的 进 食 量， 但是脂肪指数有所降低 。 Masumoto 等
0727 收稿日期： 2015基金项目： 国家自然科学基金项目（ 81303281） ； 广东省教育部产学研结合项目（ 2012B091100184 ） ； 广州中医药大学优秀青年 AFD015141Z0203） 学者科研基金项目（ 2012） ； 广东省优秀青年教师培养计划项目（ A1Email： 317214099 @ qq． com； 通 信 作 者： 侯 少 贞 2014 级 硕 士 研 究 生， 作者简介： 袁 鑫 （ 1991—） ， 从 事 中 药 新 产 品 开 发， 女， （ 1983—） ， Email： hsz0214@ gzucm．edu．cn。 副教授， 主要从事心血管及代谢性疾病药物的药理与毒理研究， 女， 博士， 1019 15： 52 网络出版时间： 2015网络出版地址： http： / / www．cnki．net / kcms / detail /44．1413．r．20151019．1552．006．html
， 发展中起着至关 高血糖在糖尿病肾病的发生 、 重要的作用 。 一些未接受治疗的糖尿病人的肾小 管 + Na 邻 葡萄糖重吸收会增加， 由于葡萄糖的滤过增加， 近肾小管钠葡萄糖协同转运蛋白（ SGLT1 / SGLT2 ） 及葡 ［15 ］ 萄糖转运蛋白（ GLUT2 ） 的表达会随之增加 。 + 根皮苷作为一个 Na 葡萄糖协同转运蛋白的抑制 剂， 能抑制葡萄糖吸收， 进而控制血糖， 干预糖尿病肾 ［16 ］ 病的发生和发展 。Pei 等 探究了根皮苷对糖尿病肾 病的治疗作用， 测定了根皮苷干预后肾脏的蛋白质表 达谱的信息 。结果显示， 根皮苷能显著减少 db / db 小 鼠的尿蛋白， 降低尿素氮 、 血肌酐， 改善肾功能； 能显著 减轻糖尿病肾脏以及肾脏固有细胞超微结构的损害； 表明根皮苷对 2 型糖尿病肾病具有治疗作用 。 通过蛋 白质表达谱的检测， 发现根皮苷治疗后糖尿病肾病小 鼠肾脏组 织 差 异 表 达 蛋 白 共 121 个， 其 中 上 调 的 42 个， 下调的有 79 个， 为糖尿病肾病的发病机制研究， 以 及根皮苷作用靶点研究奠定了比较充实的理论基础 。 1．2．3 糖尿 病 心 肌 病 变 糖尿病患病人数急剧增加 是造成心血管疾病发病率居高不下的一个很重要的原 ［17 ］ ［18 ］ 因 。Cai 等 使用同位素标记相对和绝对定量技术 （ iTＲAQ） 比较了 db / db 糖尿病鼠根皮苷灌胃 给 药 10 周组 、 空白组和正常对照组小鼠心肌蛋白表达的差异， 结果显示根皮苷可以通过改善心肌的脂质和能量代 谢， 改善心肌病变相关蛋白表达对糖尿病心肌病变起 到一定的治疗作用 。此外， 形态学、 组织学和超微结构 观察都表明根皮苷可改善糖尿病心肌的病理状态 。 2 对其他疾病的药效作用
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广东药学院学报 明
［14 ］
ຫໍສະໝຸດ Baidu
第 31 卷
（ SGLT） 的竞争性抑制剂［6］， 具有可 能抑制糖重吸收， 靠的降糖作用 。 Najafian 等
［7 ］
按体质量给予链脲佐菌
素（ STZ） 诱导的 Ⅰ 型糖尿病 Wistar 大鼠口服剂量为 5 、 10 、 20 和 40 mg / kg 根皮苷， 结果显示根皮苷显著降低 了血糖水平， 改善了糖尿病鼠的高血脂状态 。 此外， 根 皮苷还能改善糖尿病的“多尿 、 多饮 ” 症状， 并且呈剂 量依赖性 。Zhao 等
Progress on the pharmacological effects of phloridzin
YUAN Xin， HOU Shaozhen， LAI Xiaoping （ School of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China） Abstract： Phloridzin， belonging to flavonoids， has a variety of biological activities such as lowering blood glucose， improving memory， antioxidation and anticancer． In this paper we review recent progress of phloridzin on its pharmacological effects on diabetes， diabetes syndrome and other diseases， which will provide an evidence for the future study． Key words： phloridzin； diabetes； diabetes syndrome； pharmacology effect
其他植物中也少量存在 。 根皮苷具有多种药理活性， 。本文就 1 国内外对根皮苷药效作用的研究作一综述， 以期为根 皮苷的药物开发或天然保健食品开发提供更多参考 。
Figure 1
对糖尿病及糖尿病综合征的药效作用
1．1
DM) 糖尿病( diabetes mellitus，
葡萄糖转运蛋白 根皮 苷 这 一 天 然 产 物 是 钠 -
［13 ］
［10 ］
2．1
肝脏疾病
现今多发的糖尿病 、 肥 肝脏疾病由多种因素引起，
胖症都会引起肝脏病变， 从肝脏脂质沉积， 到脂肪肝 、 肝纤维化 、 肝硬化， 许多最终会发展为肝癌， 严重威胁 人们的健康， 破坏生活质量， 许多研究发现根皮苷对肝 脏疾病有一定的治疗作用 。 研究了根皮苷对体外 LO2 肝细胞脂 肪变性的抑制作用 。数据显示， 与模型组比较， 光镜下 各给药组的细胞脂滴均明显减少， 油红 O 染色后给药 组吸光值显著低于模型组， 具有统计学差异 。 根皮苷 高、 中剂量组三酰甘油（ TG ） 水平显著低于模型组， 差 异有统计学意义 。 结果表明， 根皮苷对油酸诱导的体 外 LO2 肝细胞脂肪变性有显著抑制作用 。 Deng 等 研究了根皮苷对 CCl 4 引起的 SD 大鼠肝纤维化的保护 作用及可能机制， 通过对肝脏指数 、 生化指标 、 总抗氧 化能力 、 总超氧化物歧化酶的测定， 肝脏组织病理学检 查以及对肝纤维化相关基因与蛋白表达的检测， 来评 价根皮苷的药效作用 。 结果表明， 根皮苷低剂量组明 显降低血清透明质酸（ HA ） 、 转化生长因子（ TGFβ1 ） 、
［20 ］
陈署贤等
［19 ］
第6期
等 ． 根皮苷药效作用研究进展 袁鑫，
835
谷 丙 转 氨 酶 （ ALT ） 、 丙二醛 天冬氨酸转 氨 酶 （ AST ） 、 （ MDA） 水平； 提高谷胱甘肽过氧化物酶（ GSHPx ） 、 总 SOD） 水平， 超氧化物歧化酶（ T显著改善肝功能 。 ＲTPCＲ 和免疫组化结果显示， 根皮苷低剂量组能逆转造 模后升高的 α平滑肌肌动蛋白（ SMA ） 、 转化生长因子 （ TGFβ1 ） 、 基 质 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 因 子 （ TIMP1 ） mＲNA 和蛋白的表达， 升高基质金属蛋白酶 （ MMP1 ） mＲNA 和蛋白的表达， 并且具有剂量依赖性 。 进一步 并 说明根皮苷对 CCl 4 引起的肝纤维化具有保护作用， 且可能通过提高肝组织抗氧化能力， 降低 CCl 4 引起的 脂质过氧化水平， 保护肝细胞膜， 改善肝纤维化 。 此外 ［21 ］ CCl 。 根皮苷对小鼠 4 急性肝损伤也具有保护作用
（ 2化学名称为 1根皮苷（ phloridzin 或 phlorizin ） ， （ betaD 吡喃葡萄糖氧基） 4， 6二羟基苯基） 丙酮， 分 属于黄酮类 子式为 C 21 H24 O 10 ， 相对分子质量为 436．41， 中的二氢查尔酮类物质
［1 ］
， 结构式见图 1。自 1835 年，
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1．2．1
糖尿病综合征
糖 尿 病 视网膜 病 变
糖尿病视网膜病变是 DM 微血管病变最常见的并发症之一， 也是最为严重的 DM 眼部并发症 。几乎所有的 1 型 DM 与超过半数的 2 型 DM 患者最终均会发展并导致 DM 视网膜病变， 严重者
可导致失明 。 Zhang 等［11］使用 C57BLKS / J db / db 小鼠作为 2 型 C57BLKS / J db / m 小鼠做正常对照， 糖尿病模型， 使用 dUTP 缺口末端标记技术检测视网膜细胞的凋亡， 同位 MS / MS 连 素标记相对和绝对定量技术（ iTＲAQ ） 和 LC用技 术 来 分 析 视 网 膜 相 关 蛋 白 表 达， 使 用 Western blotting 法测定了胶质纤维酸性蛋白的表达 。 数据表 明 db / db mice 根皮苷给药组能显著抑制视网膜细胞凋 亡和胶质纤维酸性蛋白的表达 。 此外， 测定了视网膜 组织中的 1 636 种蛋白， 发现模型组有 348 种蛋白的表 达不同于对照组， 根皮苷给药显著改变了 60 种蛋白表 达， 其中上调 27 种蛋白， 下调 33 种蛋白， 大多数表达 被显著改变了的蛋白与氧化应激 、 凋亡 、 能量代谢以及 信号转导有关 。该研究揭示根皮苷治疗能显著改变视 网膜病变相关蛋白表达， 这些蛋白极大可能参与了视 网膜病变的发生与好转， 为扩大根皮苷的利用提供更 多参考 。 1．2．2 糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病严重的并发 ［12 ］ 症之一， 大概 30% ～ 40% 的糖尿病人会患肾病 。 糖 尿病肾病的病理生理改变 包括高滤过高灌注等血 流动力学改变 、 肾小球肾小管肥大 、 肾小球基底膜的增 厚和基质的沉积， 逐渐发展成肾小球硬化 、 肾小管间质 纤维 化 、 最 终 导 致 肾 功 能 逐 渐 减 退。 临 床 研 究 表
法国化学家 Petersen． C 等从苹果树皮中分离得到， 根 皮苷的研究已有 100 多年的历史， 其主要存在于苹果 树的根皮 、 茎、 嫩叶 、 苹果果实以及多穗柯甜茶中 如降低血糖 、 改善记忆力 、 抗氧化 、 抗癌等
［35 ］ ［2 ］
， 在
图1
根皮苷结构式 Struture of phloridzin
［9 ］
使用 STZ
诱导的糖尿病小鼠， 探究含 5% 根皮苷的饮食对小鼠的 药效作用， 表明根皮苷能显著降低血糖水平， 此外 ＲTPCＲ 分析显示含根皮苷的饮食能改善 STZ 诱导的糖尿 Cyp2b10 和 Ephx1 以 及 肾 组 织 中 病小 鼠 小 肠 Sglt1、 Glut2 的异常表达 。
广东药学院学报
Journal of Guangdong Pharmaceutical University Dec 2015， 31（ 6）
根皮苷药效作用研究进展
侯少贞， 赖小平 袁鑫，
（ 广州中医药大学 中药学院， 广东 广州 510006）
具有降血糖、 改善记忆力、 抗氧化、 抗癌等多种生物活性， 本文从根皮 摘要： 根皮苷属于黄酮类化合物， 苷对糖尿病、 糖尿病综合征以及肝脏疾病 、 骨质疏松等作用综述根皮苷的药效研究进展， 以期为根皮苷 更好地开发利用提供参考 。 关键词： 根皮苷； 糖尿病； 糖尿病综合征； 药效作用 中图分类号： Ｒ285．5； Ｒ282．71 文献标志码： A doi： 10．3969 / j．issn．10068783．2015．06．031 8783（ 2015） 06083304 文章编号： 1006-
1 使用骨骼肌胰岛素样生长因子 -
探究了根皮苷对这 受体缺失的转基因鼠（ MKＲmice ） ， 种伴有严重胰岛素抵抗 、 高胰岛素血症 、 血脂异常 、 高 血糖小鼠的作用， 结果显示给予根皮苷治疗能降低小 鼠血糖 、 增加尿中葡萄糖含量， 肯定了根皮苷的降糖作 用； 实验过 程 中 尽 管 根 皮 苷 增 加 了 MKＲmice 的 进 食 量， 但是脂肪指数有所降低 。 Masumoto 等
0727 收稿日期： 2015基金项目： 国家自然科学基金项目（ 81303281） ； 广东省教育部产学研结合项目（ 2012B091100184 ） ； 广州中医药大学优秀青年 AFD015141Z0203） 学者科研基金项目（ 2012） ； 广东省优秀青年教师培养计划项目（ A1Email： 317214099 @ qq． com； 通 信 作 者： 侯 少 贞 2014 级 硕 士 研 究 生， 作者简介： 袁 鑫 （ 1991—） ， 从 事 中 药 新 产 品 开 发， 女， （ 1983—） ， Email： hsz0214@ gzucm．edu．cn。 副教授， 主要从事心血管及代谢性疾病药物的药理与毒理研究， 女， 博士， 1019 15： 52 网络出版时间： 2015网络出版地址： http： / / www．cnki．net / kcms / detail /44．1413．r．20151019．1552．006．html