01 我国结核病流行趋势[1]..

发病率平稳或缓慢下降
400
10 8 6 4 2 0 每百万人口病例数
9.15
350
300
非洲 东南亚
全世界 西太区
每100万人口病例数
250 200 150
东地中海
100
欧洲
50
Hale Waihona Puke Baidu美洲
0
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结核病预防、检测和治疗需要 新的方法
• 现有的抗结核药已经使用了40多年，疗程需要6～9个 月。服药不连续或无规律会导致产生耐药性。 • 目前最常使用的诊断技术方法已有100余年历史，其敏 感性低（尤其是在有HIV共同感染时），也不能用于 指示药敏。 • 目前使用的疫苗也已经有85年以上的历史，且只能为 婴儿提供有限的保护，对儿童期以外的人群几乎没有 什么保护作用。
Screening Lead ID Lead OP Pre-Clinical Phase I Phase II
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新药需要具有的主要特征
• 具有高活性，特别是对耐药性(drug persistent) 的结核杆菌群体 (目的：缩短疗程) • 具有独特的药物作用机理 (目的：MDR-TB) • 具有较低的P450酶相互作用 (目的：TB/HIV) • 口服，每天一次，最好每周一次 (目的：简化 疗程)
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缩短和简化疗程
首先缩短(由6个月到2个月) 然后简化(由每天一次到每周一次)
针对MDR-TB的策略
重点发展有独特作用的新药组合， 这些新药组合对MDR-TB同样有效 如果不能缩短疗程，专门发展治疗 MDR-TB的二线药物
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针对TB/HIV的策略
所有项目进行与P450酶相互作用的测试， 没有P450酶相互作用的化合物优先考虑 缩短和简化疗程也降低药物相互作用， 对治疗HIV阳性的病人会有所帮助
Moxifloxacin PA-824 New Project Quinolones Nitroimidazoles Macrolides Pleuromutilins InhA Inhibitors New Project Gyrase Inhibitors ICL Inhibitors GSK GSK GSK Biotech KRICT ACSRC U. of Illinois GSK Chiron Pharma Bayer
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新抗结核病药物的研究与开发
全球结核病药物研究与开发联盟对新抗结核药物研究
• 1、新一代抗结核药物研究的目的
研究和开发旨在缩短结核病的疗程; 对敏感和耐药性结核病都有效；
可与HIV/AIDS药物兼容；
可用于潜伏性结核病的治疗。 • 2、新一代抗结核药物的研究与开发的原则
要遵循三个原则（3A原则），即
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新抗结核药物的种类
• 一 、新利福霉素类衍生物
• (一 ) 利 福布汀(irfabutin,RF B)
RFB和RFP的交叉耐药性为73.1% ,RFB抗耐RFP结核分枝杆菌 菌株的MIC值较RFP高3一4倍。是对肝脏细胞色素P4503A(CYP3A)系统的诱导作用最弱，当HIV相关性结核病同时需要 抗逆转录病毒治疗时，使用RFB较RFP具有更大的优越性。
我国结核病现状与应对策略
端木宏谨 中国防痨协会 北京市结核病胸部肿瘤研究所 2009年3月
WHO目标
• 到2015年使结核发病率停止上升趋势并逐步下 降 • 与千年发展目标相关并由控制结核伙伴关系通 过的具体目标： – 到2005年: 至少发现70%的涂阳结核病人， 并治愈至少85%的病人 – 到2015年: 在1990年基线上降低50%的结核 病患病率和死亡率 – 到2050年: 消除作为公共卫生问题的结核病 (每100万人口中1个病人)
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加快开发新的技术方法
• 《全球控制结核计划（2006~2015）》（简称 “全球计划”）估计，有27种药物、15种诊断
技术方法和8种疫苗正处于产品研发的不同阶
段，即从产品开发到临床试验。
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新抗结核病药物的研究与开发的 目标
• 1、近期目标 采用4个月疗程方案，用莫西沙 星（Moxifloxacin）取代异烟肼或乙胺丁醇。 • 2、中期目标 由现在正处于开发阶段的药物组 成的新药组合，探索2个月疗程的治疗方案。 • 3、长期目标 探索2个星期疗程的治疗方案， 采用专门针对耐药性的药物组成的新药组合。
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全球DOTS目标
（ 2005年）
• 新涂阳病人发现率 指标 完成 70 % 62 % （中国的贡献为40 %）
• 新涂阳病人治愈率 指标 完成 85 % 77 % （中国: 94 % ）
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近年来全球结核病控制的进展
• 2005年在世界范围内结核病发病率首次 趋于平稳 • 新涂阳病人发现率比2000年增加了一倍 • 新涂阳病人治愈率达到了 77 %
• (二 )利 福 拉吉(irfalazil,RF Z)
杀菌作用更强，对耐RFP菌株也有一定的杀菌活性
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二、 新 型 氟喹诺酮类药物
1.莫 昔 沙 星(moxifloxacin,MXFX)
对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙 星(LVFX)，而对静止期的抗菌效果略低于LVFX
针对潜伏性TB(LTBI)的策略
（有效的新药影响巨大但成功的可能性小： 安全性要求高；临床试验昂贵并困难） 如发现某些新药可以大大缩短疗程 并且非常安全，进行临床试验, 同时推动生物学研究, 设计更有效的药物
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研发相应的药物(新的结核攻击靶标)
一、针对结核分枝杆菌靶分子的药物
1.Ft sz 抑 制剂2一烷氧碳基氨基吡啶类和紫杉烷类 2. II型 还 原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢 酶抑制剂吩噻嗪类药 3.嘌呤补救合成途径抑制剂嘌呤核苷类似物 4.M an LA M靶点药物 5.分枝菌酸生物合成抑制剂OPC-67683 6.60/3 2一 kDa分枝酰转移酶反义寡脱氧核昔酸 7.莽 草 酸 路径酶抑制剂 8.芳 香 胺 N一乙酰转移酶靶点药物 9 .烯酰还 原酶抑制剂 10. 谷氨酰胺合成酶抑制剂L-蛋氨酸-SR-磺酰亚胺 11. 肽聚糖生物合成抑制剂capuramycin类似物
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• 八、 吡 咯 类化合物 在吡咯 类 化合物中BM212的抗结核 分枝杆菌作用研究较为深入。BM212抗 结核分枝杆菌敏感菌株与异烟腆和链霉 素相仿;对耐药菌株(包括耐多药)也同样 具有抑菌作用，对细胞内的结核分枝杆 菌也显示了良好的杀菌活性。
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抗结核新药
价格便宜，供应充足，使用广泛
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Global Alliance for TB Drug Development 全球结核病药物研发联盟
TB Alliance 的主要目标 • 缩短和简化疗程 • 克服抗多药性 （MDR-TB） • 治疗TB/HIV共同感染
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TB Alliance 的现有项目
双哌啶（双六氢吡啶）Dipiperidines (SQ-609),合成酶抑制剂 Synthase Inhibitor (FAS200313),转移酶I抑制剂Translocase I Inhibitors
• 研究中 硝基咪唑类似物计划 Nitroimidazole analogue programme,氟喹诺 酮类Quinolones, AstraZeneca Portfolio
410万 489,000 709,000 (8%)
250万
(61%) (5%)
23,353 ??
5
估算结核病发病率, 2006
西太区 21%
Estimated new TB cases (all forms) per 100 000 population No estimate 0–24 25–49 50–99 100–299 300 or more
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• 四、 二芳基喹啉类药物
二芳基喹啉类药物中最具代表性的是8207910，该 药和传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。8207910与 HRZ中的任何2种药物联合使用均比HRZ标准方案更为有 效。是最有前途的一种新的抗结核药物。
• 五、硝基咪唑吡喃类药物
具代表性的是PA-824，对非繁殖期结核分枝杆菌 或持存菌和耐药菌株均有较强的抗菌活性，与传统的 抗结核药物之间无交叉耐药性
• 临床试验 加替沙星Gatifloxacin,莫西沙星Moxifloxacin,二胺Diamine (SQ109),硝基双氢咪唑衍生物Nitrodihydro-imidazooxazole derivative (OPC-67683),吡咯类Pyrrole LL3858,二芳基喹啉Diarylquinoline (TMC 207),硝基咪唑Nitroimidazole (PA-824) • 临床试验前
非洲区 31%
美洲区 4%
东南亚区 34% 东地中海区 6% 欧洲区 5%
6
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The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2006. All rights reserved
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• 六 、噁唑酮类药物 奈唑利得(linezolid)为合成的噁唑酮类抗菌 药，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活 性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用 • 七、 二 胺 类药物 SQ109最具代表性，是在乙胺丁醇的基础 上发展起来的第2代抗生素，效果与异烟麟相 仿，优于乙胺丁醇。该药对耐药菌株也具有良 好的抗菌活性，耐药突变发生率低(2.18 x 10-9)， 有可能成为治疗耐多药结核病的一种理想药物。
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最新估算的结核病数字 – 2006年报告
估算 病例数 各类结核
亚洲病例数最多; 非洲按人口的率最高
DOTS报告的病 例数
915 万
(139 per 100,000)
527 万
(80 per 100,000)
新涂阳 耐多药结核 (MDR-TB) TB与HIV双重感染
2013-8-7
2.加 替 沙 星(gatifloxacin,GA FX):
对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性也优于LVFX， 与INH相仿，并可明显增加INH的杀菌作用，但RFP 抑制GAFX的活性。GAFX对耐药结核分枝杆菌也有良 好的抗菌作用
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• 三、 新 型 大环内醋类药物 第2代新型大环内醋类药物中以克拉霉 素(clairthromycin,CT M) 、阿奇霉素 (azithromycin,AT M)等为代表，第3代中 以泰利霉素(telithromycin )最具代表性。
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• 二、 针对机体靶分子的新型药物
• • • •
1.D C 一IS GN分子相关药物 2.抗黏附肽 3.CDl d 分子配体a-半乳糖酰基鞘氨醇 4.5 -脂氧合酶抑制剂
• 三 、其 他 • 发现一些衍生物有不同程度的体外抗结核活性， 但体内抗结核效果不显著，攻击靶标不明确， 生物利用度低，毒性大。 • 某些药物已呈现出良好的发展前景，如吩噻嗪 类药物和OPC-67683等
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新诊断技术方法
• 参比实验室 液体培养系统和DST,Speciation 试验,基于噬菌体的 DST,手动NAAT,自动 NAAT,尿液核酸扩增 • 基层实验室 一日法痰涂片镜检,低成本荧光,痰标本去污消化LED 荧光显微镜,第一代核酸扩增技术 • 卫生站