细胞自噬与骨关节炎软骨退变
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基 金 项 目：国 家 自然 科 学 基 金 （ ８ １ １ ０ ２ ６ ０ ９ ） 、 福 建 省 自然 科 学 基 金 （ ２ ０ １ １ Ｊ Ｏ ５ Ｏ ７ ４ ） 、 福 建省 科 技厅 重 点项 目（ ２ ０ １ ２ Ｙ ０ ０ ４ ６ ） 、 福 建 省 高 校 杰 出青 年
１ 自噬 是 细 胞 凋 亡 重 要 表现 形式 １ ． １ 细 胞 凋 亡 与软 骨退 变
Leabharlann Baidu
Ｏ Ａ是力 学和生物学 因素共 同作用下软骨细胞 、 细胞 外基质 、 软骨下骨 合成 与降解 的正 常偶联 失衡导 致关 节 软 骨异常塑形重建 的结果 ， 是 中老年 常见 的慢性 、 进行 性 骨关节疾病ｌ ＿ １ ］ 。Ｏ Ａ主要病理变化是软骨退变 ， 软骨 细胞 合成代谢 与分解代谢的动态平衡有助 于维持 软骨细胞 外 基质结构 和功 能完整 ， 因此软 骨细胞 功能 是调控 细胞 外 基质稳定 的关键 因素之 一 。作 为关 节 软骨 中的唯 一 细 胞， 软骨细胞能感受关节 内微 环境变化 ， 有效 调控关节 软 骨生物学功能 ， 而关 节 内滑液 环境 、 低氧环境 、 基质 环境 、 力学环境又是影 响软 骨细胞 功能 的重要 因 素 ， 并 调节 细 胞外基质合成 。细胞凋亡是一种在特定 时间与空 间中主 动发生 的、 受基 因控 制多 信号调 控 的细胞 程序性 死亡 现 象， 是调节软骨细胞 适应 特殊 生存微 环境 的重要 影 响因 素， 并在维持关节软骨形态结构功能 中发挥关键作用ｌ ＿ ２ ］ 。
细胞 自噬是 生命进化过程 中具有 高度保守性 的细胞
行 为 之一 ， 与细胞增殖 、 凋亡 发 生 过 程 及 稳 态 维 持 密 切 相 关， 主要参与受损细胞器清除 降解 、 细胞 内大分子物 质循 环和再利用 ， 在维 持细胞 内环 境 自我稳态 及促 进细胞 生
形态学特点与细胞凋亡有 明显差异 ， 常伴 随炎症发生 。自 噬『 生 细胞死亡（ Ⅱ 型程序性细胞死亡） 的典型形态学 表现为 细胞质 中出现大量包裹着细胞质与细胞器的空泡结构及溶
２ 自噬体 形 成 调 控 机 制
死亡等 ３ 种类 型ｌ ３ ］ 。细胞 凋亡（ 工 型程 序性细胞 死亡） 的典 型形态学特点表现为细胞皱缩 、 体积变小 ； 磷脂酰丝氨酸外 翻； 细胞核染色质浓缩 、 边 缘化， 染色质 Ｄ Ｎ Ａ 断裂 ； 部分细 胞器 、 核糖体和核碎片被细胞膜包裹形成凋亡小体 ， 从细胞 表面出芽脱落 ， 最终被具有吞 噬功 能的细胞吞 噬＿ ４ ］ 。细胞 坏死是 细胞对外界损伤刺激 的一种非程序性死亡方式 ， 其
１ ． ２ 自噬性 细胞 凋 亡特 点 细胞死亡形式分为细胞凋亡 、 细胞坏死 和 自噬性细胞
酶体对空泡 内成分 的降解 。根据细胞内底物至溶酶体腔的 不同运送方式 ， 自噬可分为大 自噬 、 小 自噬和分子伴侣介导 的自噬［ ５ ］ 。在大 自噬形成过程 中， 细胞质 中可溶性蛋 白与 变性坏死细胞器被非溶酶体来 源的双层膜结构所包裹 ， 形 成 自噬泡， 并由自噬泡将其携带至溶酶体中降解 ； 在小 自噬 形成过程 中， 溶酶体膜 自身变形 ， 包裹并吞噬细胞质中的底 物。在大 自噬和小 自噬两种 自噬 中， 底物被其所包裹 的膜 性结构带至溶酶体并发生膜的迅速 降解、 释放其 中的底物， 使溶酶体内水解酶对底物进行有效水解， 从而保证细胞对底 物的再利用。在分子伴侣介导 的自噬形成过程 中， 细胞质中 分子伴侣热休克同源蛋白 ７ ３ （ Ｈ ｓ ｃ ７ ３ ） 识别底物蛋白分子特定 氨基酸序列并与之结合 ， 该 Ｈｓ ｃ ７ ３ － 底物复合物与溶酶体相关 膜蛋白 ２ ａ （ Ｉ ａ ｍ ｐ ２ ａ ） 结合后底物发生去折叠 ； 溶酶体腔内另一 Ｈ ｓ ｃ ７ ３ 介导底物在溶酶体膜转位 ， 进入溶酶体腔 内的底物在 水解酶作用下分解为其组成成分， 从而被细胞再利用［ ６ ］ 。
存 方面发挥重要 作用 。当细胞 器受 损时 ， 其 自噬水平 明 显升高 ， 以清 除受损 细胞 器 ， 抑制 细胞凋 亡程 序 的启 动 ， 从 而起 到保护组织细胞 的作用 。细胞凋 亡在软骨退 变过 程 中发挥关键作用 ， 因此阻断软骨 细胞凋亡发 生 ， 有 可能 促 进退变 软骨修 复 ， 从而 减缓 骨关 节炎 （ Ｏ Ａ） 病理进 程 。 自噬在抑制软骨细胞凋亡启动过程 中发挥关 键 的调 控作 用， 提示干预 自噬是防治 Ｏ Ａ 的潜在有效途径之一 。
调 控 细 胞 自噬 、 细 胞 凋 亡 在 骨 关 节 炎 形成 和 发 展 中的 作 用 ， 可 能对 骨 关 节 炎 防 治研 究 具 有 重要 意 义 。 关 键词 骨 关 节 炎 ； 细胞 自噬 ； 细胞 凋 亡 ； 关 节软 骨 ； 软 骨 细胞
ＤＯＩ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ — ７ ０ ８ ３ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ２ ． ０ １ ０
国际骨科学杂志
２ ０ １ ３年 ３月 第 ３ ４卷
第 ２期
Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｏｒ ｔ ｈ ｏ ｐ ，Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ５ ，２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ．３ ４ ，Ｎｏ ． ２
・
１ ０７ ・
细胞 自噬与骨关节炎软骨退变
李西海 梁文娜 叶蕻 芝
摘要
余 方 荣 李会婷 刘献 祥
软 骨 细胞 能 感 受 关 节 内微 环 境 变化 而 作 出应 答 ， 以调 整 细 胞 基 质 代 谢 ， 维 持 关节 软 骨 生 物 学
功 能 。软 骨 细 胞 所 处低 氧 环境 是 引起 细胞 自噬 的 重 要 因素 。 细胞 自噬 不 同 于 细胞 凋 亡 和 细 胞 坏 死 ， 可 调 节 软 骨 细 胞 适 应 低 氧 环境 ， 提 高软 骨 细胞 生存 能 力 ， 可 能 是 阻止 或 延 缓 软 骨 退 变 的 重要 机 制 之 一 。有 效
１ 自噬 是 细 胞 凋 亡 重 要 表现 形式 １ ． １ 细 胞 凋 亡 与软 骨退 变
Leabharlann Baidu
Ｏ Ａ是力 学和生物学 因素共 同作用下软骨细胞 、 细胞 外基质 、 软骨下骨 合成 与降解 的正 常偶联 失衡导 致关 节 软 骨异常塑形重建 的结果 ， 是 中老年 常见 的慢性 、 进行 性 骨关节疾病ｌ ＿ １ ］ 。Ｏ Ａ主要病理变化是软骨退变 ， 软骨 细胞 合成代谢 与分解代谢的动态平衡有助 于维持 软骨细胞 外 基质结构 和功 能完整 ， 因此软 骨细胞 功能 是调控 细胞 外 基质稳定 的关键 因素之 一 。作 为关 节 软骨 中的唯 一 细 胞， 软骨细胞能感受关节 内微 环境变化 ， 有效 调控关节 软 骨生物学功能 ， 而关 节 内滑液 环境 、 低氧环境 、 基质 环境 、 力学环境又是影 响软 骨细胞 功能 的重要 因 素 ， 并 调节 细 胞外基质合成 。细胞凋亡是一种在特定 时间与空 间中主 动发生 的、 受基 因控 制多 信号调 控 的细胞 程序性 死亡 现 象， 是调节软骨细胞 适应 特殊 生存微 环境 的重要 影 响因 素， 并在维持关节软骨形态结构功能 中发挥关键作用ｌ ＿ ２ ］ 。
细胞 自噬是 生命进化过程 中具有 高度保守性 的细胞
行 为 之一 ， 与细胞增殖 、 凋亡 发 生 过 程 及 稳 态 维 持 密 切 相 关， 主要参与受损细胞器清除 降解 、 细胞 内大分子物 质循 环和再利用 ， 在维 持细胞 内环 境 自我稳态 及促 进细胞 生
形态学特点与细胞凋亡有 明显差异 ， 常伴 随炎症发生 。自 噬『 生 细胞死亡（ Ⅱ 型程序性细胞死亡） 的典型形态学 表现为 细胞质 中出现大量包裹着细胞质与细胞器的空泡结构及溶
２ 自噬体 形 成 调 控 机 制
死亡等 ３ 种类 型ｌ ３ ］ 。细胞 凋亡（ 工 型程 序性细胞 死亡） 的典 型形态学特点表现为细胞皱缩 、 体积变小 ； 磷脂酰丝氨酸外 翻； 细胞核染色质浓缩 、 边 缘化， 染色质 Ｄ Ｎ Ａ 断裂 ； 部分细 胞器 、 核糖体和核碎片被细胞膜包裹形成凋亡小体 ， 从细胞 表面出芽脱落 ， 最终被具有吞 噬功 能的细胞吞 噬＿ ４ ］ 。细胞 坏死是 细胞对外界损伤刺激 的一种非程序性死亡方式 ， 其
１ ． ２ 自噬性 细胞 凋 亡特 点 细胞死亡形式分为细胞凋亡 、 细胞坏死 和 自噬性细胞
酶体对空泡 内成分 的降解 。根据细胞内底物至溶酶体腔的 不同运送方式 ， 自噬可分为大 自噬 、 小 自噬和分子伴侣介导 的自噬［ ５ ］ 。在大 自噬形成过程 中， 细胞质 中可溶性蛋 白与 变性坏死细胞器被非溶酶体来 源的双层膜结构所包裹 ， 形 成 自噬泡， 并由自噬泡将其携带至溶酶体中降解 ； 在小 自噬 形成过程 中， 溶酶体膜 自身变形 ， 包裹并吞噬细胞质中的底 物。在大 自噬和小 自噬两种 自噬 中， 底物被其所包裹 的膜 性结构带至溶酶体并发生膜的迅速 降解、 释放其 中的底物， 使溶酶体内水解酶对底物进行有效水解， 从而保证细胞对底 物的再利用。在分子伴侣介导 的自噬形成过程 中， 细胞质中 分子伴侣热休克同源蛋白 ７ ３ （ Ｈ ｓ ｃ ７ ３ ） 识别底物蛋白分子特定 氨基酸序列并与之结合 ， 该 Ｈｓ ｃ ７ ３ － 底物复合物与溶酶体相关 膜蛋白 ２ ａ （ Ｉ ａ ｍ ｐ ２ ａ ） 结合后底物发生去折叠 ； 溶酶体腔内另一 Ｈ ｓ ｃ ７ ３ 介导底物在溶酶体膜转位 ， 进入溶酶体腔 内的底物在 水解酶作用下分解为其组成成分， 从而被细胞再利用［ ６ ］ 。
存 方面发挥重要 作用 。当细胞 器受 损时 ， 其 自噬水平 明 显升高 ， 以清 除受损 细胞 器 ， 抑制 细胞凋 亡程 序 的启 动 ， 从 而起 到保护组织细胞 的作用 。细胞凋 亡在软骨退 变过 程 中发挥关键作用 ， 因此阻断软骨 细胞凋亡发 生 ， 有 可能 促 进退变 软骨修 复 ， 从而 减缓 骨关 节炎 （ Ｏ Ａ） 病理进 程 。 自噬在抑制软骨细胞凋亡启动过程 中发挥关 键 的调 控作 用， 提示干预 自噬是防治 Ｏ Ａ 的潜在有效途径之一 。
调 控 细 胞 自噬 、 细 胞 凋 亡 在 骨 关 节 炎 形成 和 发 展 中的 作 用 ， 可 能对 骨 关 节 炎 防 治研 究 具 有 重要 意 义 。 关 键词 骨 关 节 炎 ； 细胞 自噬 ； 细胞 凋 亡 ； 关 节软 骨 ； 软 骨 细胞
ＤＯＩ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ — ７ ０ ８ ３ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ２ ． ０ １ ０
国际骨科学杂志
２ ０ １ ３年 ３月 第 ３ ４卷
第 ２期
Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｏｒ ｔ ｈ ｏ ｐ ，Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ５ ，２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ．３ ４ ，Ｎｏ ． ２
・
１ ０７ ・
细胞 自噬与骨关节炎软骨退变
李西海 梁文娜 叶蕻 芝
摘要
余 方 荣 李会婷 刘献 祥
软 骨 细胞 能 感 受 关 节 内微 环 境 变化 而 作 出应 答 ， 以调 整 细 胞 基 质 代 谢 ， 维 持 关节 软 骨 生 物 学
功 能 。软 骨 细 胞 所 处低 氧 环境 是 引起 细胞 自噬 的 重 要 因素 。 细胞 自噬 不 同 于 细胞 凋 亡 和 细 胞 坏 死 ， 可 调 节 软 骨 细 胞 适 应 低 氧 环境 ， 提 高软 骨 细胞 生存 能 力 ， 可 能 是 阻止 或 延 缓 软 骨 退 变 的 重要 机 制 之 一 。有 效