流行病学：病因与因果推断

➢关联的强度
综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间 存在着强的关联性，OR值可达4～16
生。
充分病因 sufficient cause：
最低限度导致疾病发生的一系 列条件、因素和事件。
XAC B XD EFX
图9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系
Rothman用饼图举例说明了某病发生的3种充分病 因, 其中，A为必要病因。没有哪一个因素可以是某病的 组充分分病病因因（，c从om而p引on入en组t 分ca病us因es的）概：念联。合作用效果中的 各个因素称为组分病因。 但并不意味着各组分病因 必须同时发挥其致病作用，他们可以在疾病形成、发 生、发展过程的不同阶段相辅相成，产生交互作用。
检验假设
➢ 流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研 究和队列研究
➢ 论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做 队列研究
验证假设
➢ 无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医 学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中， 用实验流行病学的方法进行验证
➢ 研究方法多数是干预试验或类试验
表9-1 不同研究方法的因果关系论证强度比较
随机对照试验 现场干预试验
病因推断
建立假设
---- 逻辑推理法（Mill准则）
1.求同法 2.求异法
4.共变法 5.剩余法
3.同异并用法
求同法
• 如果从不同情况下的某病病人中，均观 察到有一个共同的因素，则这个因素很 可能为该病的病因。
如某学校教职工、家属、学生中都有发生腹泻，这些患 者都有在校内某一食堂某冷饮食用史，则食用该冷饮 可能与腹泻有关。
生 物 环 境
社
会
遗传核
环
境
理化环境
图9-3 轮状模型
➢病因链和病因网模型
病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生
常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果
病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和
流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此 纵横交错，交织如网
病因链模型
病因
近端病因 （proximal cause）
中间病因 （intermediate cause）
远端病因 （distal cause）
根据不同病因所在病因链上的位置分类
越靠近病因链近端病因，病因学意义明确， 但涉及的人群面越窄，预防的机会越小。 远端病因病因机制可能不很明确，但是针对此环节 的干预措施涉及的人群面广，预防的机会大。
三者处于相对平衡状态， 人体保持健康；其中某要 素发生变化，三者失去平 衡，将导致疾病
图9-2 流行病学三角
➢轮状模型
核心是宿主，其中的遗传物 质有重要作用；外围的轮子表 示环境，包括生物、理化和社 会环境 强调环境与机体的密切关系 以遗传为主的疾病，遗传核 作用可大些；与环境密切的疾 病，外围的环境作用则大些
吸烟—肺癌，冠心病， 胃溃疡，等
X1 X2 Y1 X3
吸烟，空气污染， 烹调油烟 —肺癌
X1
Y1 肥胖，高血脂，吸
X2
Y2 烟 —冠心病，高血压，
X3
Y3 糖尿病
第二节 病因研究的方法与步骤
建立病因假设 描述性研究
病例报告 现况调查
生态学研究
检验病因假设 分析性研究
病例对照研究 队列研究
验证病因假设 实验性研究
并且进一步论述了必要病因 和充分病因的概念。 （20世纪90年代）
美国流行病学家 Rothman KJ
➢必要病因和充分病因
必要病因 necessary cause：
某病( Y）的发生必须具有某种因
素（ X ），缺乏该因素，疾病就
Y Y
不可能发生。但是有该因素的存
Y
在，却并不会一定导致疾病的发
例，孕妇服用“反应停”引起胎儿短肢畸形，停止销售反 应停，经过一个孕期后，流行终止，强有力地说明了两者 之间的因果关联。
Hill标准的综合判断
➢ 关联的时序性 ---- 必需满足
关联的强度
关联的可重复性
有非常重要的意义
剂量反应关系
实验证据
其他标准可作为参考。
➢ 在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全 部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成 立的可能性越大。
免疫状况、年龄、发 育、营养状况、心理 行为特征等
环境因素
生物因素
biological factors
物理因素
physical factors
化学因素
chemical factors
社会因素
social factors
三、病因模型
➢三角模型
致病因子、宿主和环境是 疾病发生的三要素，各占 等边三角形一个角
不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清 楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚 了某种病因作用，即可针对该病因采取措施
伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）
二、病因分类
宿主因素
先天因素
congenital factors 遗传基因、染色体、 性别差异等
后天因素
acquired factors
养物能引起实验动物患相同疾病； 能从患该病动物中分离到相同病原体。
➢ 对非传染性疾病的病因的认识
那些能使人群发病概率增加的 因素就是病因，减少这些因素 中的一个或多个就会降低疾病 发生的频率。
Lilienfeld AM （1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授
病因是疾病发生中起重要作 用的事件、条件或特征，没 有这些因素的存在，疾病就 不会发生。
➢生物学合理性
biologic plausibility
能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性； 即所观察到的因果关联可以用已知的生物学知识加以合理 解释。 例，高血脂症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬 化的病理证据及动物实验结果吻合。
但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果 假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学 进步所证实。
➢关联的强度 strength
指疾病与暴露因素之间关联程度的大小， 常用 OR 或 RR 值来描述
关联强度越大，存在因果关联的可能性也 越大
➢关联的可重复性 consistency
指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、 不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性 的结论；
系统综述和meta分析方法为多项研究结果的 定性和定量合并提供技术支撑。
病因与因果推断
Causes and Causal Inference
第一节 病因的概念 第二节 病因研究的方法与步骤 第三节 因果推断
第一节 病因的概念
一、病因定义 二、病因分类 三、病因模型 四、病因的作用方式
一、病因定义
（一）病因概念的认识历程 （二）现代流行病学的病因定义
迷信阶段
病
公元前5世纪
➢现代流行病学病因定义
病因 causation of disease ：
那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病 的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就 会下降。
危险因素 risk factor ：
在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病 因素常被称为危险因素。
流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义
例如，分析某食物中毒事件的原因，首先采用求 同法，调查发病者食物食用史，发现其中共同 食用的食物，然后在未发病者调查该食物食用 史，如果发病者食用史比例显著高于未发病， 提出该食物污染可能是此次食物中毒暴发的原 因。
共变法
• 当有关的暴露因素是等级或定量的，并 与事件效应成量变关系，且两者之间有 共同变动的关系时，可认为他们之间可 能存在因果关系。
➢关联的一致性 coherence
指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自 然史和生物学原理相一致。
有学者认为，该标准与生物学合理性差异不大， 可合并分析
➢实验证据 experimental evidence
指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频 率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应 （cessation effect），其作为因果关联的判定标准论 证强度很高。
因
朴素唯物主义
概
19世纪末，发明显微镜
念
活的传染物
生物学病因
的
认
病原微生物
识
单一病因
历
单一病因说
程
20世纪80年 代
多病因说
多病因
（特异性病原体的4条法则）
Robert Koch (1852-1885） 德国19世纪著名细菌学家 发现炭疽菌和结核菌 1905年获得医学诺贝尔奖
某病患者中总是能检出该病原体； 其他疾病患者中不能检出该病原体； 从该病患者中分离该病原体，传代培
第三节 因果推断
一、因果关联的推断步骤 二、因果推断的标准
一、因果关联的推断步骤
1.统计学关联 随机误差？ 2.排除虚假关联 偏倚（选择、信息）？ 3.排除间接关联 混杂偏倚？ 4.判断因果关联
偏倚 bias
指随机误差以外的，可导致研究结果与真实情 况差异的系统误差，有固定方向，可发生于研 究设计、实施、数据处理和分析的各个环节。
例，吸烟与肺癌，随着吸烟剂量的增加，肺 癌的发病率也增加，所以支持吸烟是肺癌的病 因。
剩余法
在可能引起某病的已知病因因素中，当 排除了其中的可能因素后，剩余的不 能排除的因素就有可能成为病因。
例如，分析某个HIV感染者的可能感染来源， 如果排除了性接触、母婴传播可能性，则可 能由于经血液途径而感染。
求异法
• 指在差异现象中寻找病因假设。
例，在同一地区内，查布查尔病只发生在锡 伯族，而不发生在当地的其他民族。按求异法 的原理，寻求在民族杂居的地方，锡伯族与其 他民族相比有何特点时发现，提出该病最可能 与锡伯族的特殊食品“米送乎乎”有关的假设。
同异并用法
将求同法与求异法结合起来进行分析，从 而提出病因假设。
远端病因
- 全球化 - 城市化 - 人口老龄化 …
中间病因
- 不合理膳食 - 少体力活动 - 吸烟 …
近端病因
- 高血压 - 高血糖 - 超重/肥胖 …
疾病
- 冠心病 - 糖尿病 - 肿瘤 …
图9-4 常见慢性病的病因链
图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图
多因素病因理论的实际意义
✓ 大多数疾病由多因素所致 ✓ 相应的防控措施也应该是综合性的 ✓ 针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节
采取措施，就可能降低疾病发生率
四、病因的作用方式
一因一病
一种因素仅引起 一种疾病的发生
多因多病
多种因素引起多 种疾病的发生
病因的作 用方式
一因多病
一种因素可以引起 几种疾病的发生
多因一病
多种因素导致一 种疾病的发生
一因单病 一因多病 多因一病 多因多病
X1 Y1 结核杆菌—结核病？
Y1
X1
Y2
Y3
应用实例
幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡
1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren 发现了幽门螺杆菌与胃溃疡 的因果关联
➢关联的时序性
幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生
丹麦的一项前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年
（ Rosenstock S et al. Gut ）
➢关联的特异性 specificity
指某因素只能引起某种特定的疾病 （某疾病的发生必须有某因素的暴露 才会出现）
➢剂量-反应关系
dose-response relationship
指暴露于某因素的剂量、时间与某种疾病的 发生之间存在的一种阶梯曲线；
暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率 也越大。
2. 排除虚假关联
（1）选择偏倚：主要发生在研究的设计阶段 入院率偏倚，奈曼偏倚，检出征候偏倚， 志愿者偏倚，失访偏倚
（2）信息偏倚：主要发生在研究的实施阶段 报告偏倚，回忆偏倚，调查者偏倚， 测量偏倚，生态学偏倚，诊断怀疑偏倚
3.排除间接关联 混杂偏倚？
混杂
母亲分娩 年龄
孩子出生
序次
间接
关联
Down 综合征
4.判断因果关联
由于一定的原因产生相应的结果。 在排除虚假、间接联系后，才能进行
事物间的因果关联判断。
结果解释 研究发现 排除
随机误差
关联
可能 不太可能
机遇
有统计 学关联
虚假关联
是ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
否
选择/信息偏倚
间接关联
是
否
混杂偏倚
因果推断
因果关联
成立 不成立
因素关联的推断步骤
因果推断的标准，Hill’s criteria
关联的时序性 剂量-反应关系
关联的强度
生物学合理性
关联的可重复性 关联的一致性
关联的特异性
实验证据
➢关联的时序性 temporality
指因与果出现的时间顺序
怀疑暴露因素X→疾病Y，则X必须发生于Y之
前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。
暴露因素与疾病发生的时间顺序，通过前瞻性队列研 究可以判断。