化学药物质量控制分析方法验证指导原则
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技术指导原则之
化学药物质量控制分析方法验证
刘瑞锦 2011年10月
精品课件
几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
精品课件
主要内容
1
方法验证的概念
2
方法验证的主要方面
3
方法的具体内容
4
审评关注点
精品课件
准确度：用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有 时也称真实度。
精密度：在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列 检测所得结果之间的接近程度。
检测限：试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。
定量限：试样中的被分析物能够被定量测定的最低量
精品课件
二、方法验证的主要方面
精品课件
三、方法验证的具体内容
范围
范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方 法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。
精品课件
三、方法验证的具体内容
准确度
在规定范围内，制备 3 个不同浓度的试样，各测定 3次，报告已知 加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。
Baidu Nhomakorabea精密度
用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少 6次。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。 重复性测定可在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价
精品课件
三、方法验证的具体内容
检测限 定量限
直观法 以能准确、可靠检测被测物的最小量或 最低浓度来建立。
信噪比 法
信噪比为3：1 时相应的浓度确定检测限
直观 法
含有已知浓度被测物的试样进行分析， 在准确度和精密度都符合要求时确定
信噪比 法
信噪比为10：1时相应浓度确定
精品课件
三、方法验证的具体内容
强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化破坏 含量测定：在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干 扰，并与未加的供试品比较结果；
采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水 解及氧化） ，得到含有杂质或降解产物的试样
精品课件
三、方法验证的具体内容
线性
涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含 量测定均需验证。应在设计的测定范围内测定线性关系。 至少制备5个浓度。（头孢呋辛酯颗粒发补）
CDE对杂质分析的要求越来越高
精品课件
精品课件
非书面发补: 质量标准中控制为单个杂质不超过4.0%，总杂质不超过6.5%，该限 度要求相对偏低，建议参照国外药典要求，提高杂质限度要求，并对 已知杂质在标准中进行控制。请提供完善后的质量标准。
1、未对最大杂质作详细研究，和对比研究。请以进口干混悬剂为对 照，对杂质种类和含量进行系统比较研究，说明本品和上市干混悬剂 质量一致；
1
需要进行方法验证
方法验证的内容应根据检测项目的
2
要求，结合所采用分析方法的特点
确定
同一分析方法用于不同的检测项目
3
会有不同的验证要求。
精品课件
鉴别
专属性
杂质定量
专属性 准确度 定量限
精品课件
一、方法验证的概念
名词定义
专属性：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分 析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。 线性：在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量） 直接呈线性关系的程度
鉴别 √
√
杂质测定
杂质限度 杂质定量
√
√
√
√
√
√ √
√
√
√
定量测定 √ √ √ √ √
√
精品课件
四、审评关注点
关于鉴别
由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定 结构,因此通常采用 2种或以上分析方法,而且采用不同原理的 分析方法作为鉴别项, 以加强鉴别项目的整体专属性。
•鉴别方法设置不全面
•忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证
如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面 影响 ,不提供空白辅料的干扰试验资料 ,无法判断 鉴别方法的专属性。
精品课件
四、审评关注点
关于杂质检查
存在的问题: ①未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、 中间体、 聚合 物、 副产物等全面地进行与主药的分离度试验 ,往往仅是做了一 部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。 ②忽视提供起始原料、 中间体、 聚合物、 副产物等可获得杂质 的最低检测限 ,无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主 药中的杂质。 ③破坏性试验不规范：体现在试验条件的确定,降解产物的检测、 分离度的确定等方面。 ④用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料 ,忽视 了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。 ⑤未提供空白辅料的实验图谱和结果 ,无法判断辅料是否干扰。 当辅料对实验结果存在干扰时 ,未能采取有效方法排除其干扰。 ⑥色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰,未优化实验条件。
精品课件
三、方法验证的具体内容
方法再验证
原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发 生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验 证，以保证分析方法可靠。
已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成 工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致 性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。
再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。
精品课件
几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
精品课件
三、方法验证的具体内容
以下检测项目需要做哪些验证内容？
专属性 线性 范围 准确度 精密度 检测限 定量限 耐用性
3
样品的测定浓度 不在验证的范围 之内。
4
样品溶出量或释 放量的测定,通常 采用含量测定方 法 ,但有时也不完 全一致。当不一 致时 ,未重新提供 溶出量或释放量 测定方法的验证 资料。
精品课件
项目名称
阶段 发补日期
内容
我 头孢克肟干混悬剂 公 司 质 量 研 注射用头孢美唑钠 究 发 补 情 头孢地嗪 况
1、需要验证的检测项目
鉴别，专属性最重 要
杂质检查：包括限度 试验和定量试验
定量测定：包括专 含量测定、溶出度、 释放度等
其他特定检测项目
精品课件
二、方法验证的主要方面
2、分析方法 为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包
括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、 供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的 报告等。
精品课件
四、审评关注点
关于定量测定
1
2
验证的内容不全 面 ,忽视部分 验证内容 ,如耐用 性、 样品溶液稳 定性等分析方法验 证资料。
准确度的实验内容 不规范 ,未按要求在 规定的范围内 ,设计 3个不同浓度 ,每个浓 度各分别制备 3份供 试品溶液进行测定。
未能按四位有效数. 字提供准确度测定结 果。
耐用性
指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试 验，应说明小的变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求， 以确保方法有效。
系统适用性
对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子 仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。 所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的 组成部分。
测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法 各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容 可不相同。
3、验证内容 验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密
度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性
精品课件
三、方法验证的具体内容
专属性
鉴别：证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含 被分析物的供试品呈正反应（如，阿卡波糖显色反应，钠盐焰色反应） 杂质检查：向供试品中加入一定量的杂质
一、方法验证的概念
❖ 对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证， 以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。
❖ 根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过 设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目 的要求。
精品课件
一、方法验证的概念
一般原则
每个检测项目采用的分析方法，均
临床 2009.6.2 生产 2010.12.29 生产 2011.1.11
头孢特仑新戊酯胶囊 生产 2009.113
头孢呋辛酯颗粒 生产 2009.12.3
1、质量研究和质量标准：（1）有关物质：建议对方法和样品做如下 研究：所附有关物质方法学研究图谱显示辅料在该色谱条件下有色谱 峰出现，干扰有关物质测定结果。建议优化色谱条件，消除辅料对有 关物质检测的干扰，将记录色谱图时间延长至主峰保留时间的3倍。 此外，采用列表形式，用LC/MS或其他合适的方法，尽量采用原发企 业进口品或者进口相同给药途径不同剂型品种，进行杂质种类和含量 的比较分析，提供相应的研究资料和图谱，并将其订入标准；（2） 聚合物：进行聚合物研究，并结合临床使用的水温进行研究；
1、建议对特定杂质N-甲巯基四唑含量进行限定，进一步严格标准， 增加该已知杂质限度； 2、建议参考上市品种情况，适当提高聚合物限度要求；
1、有关物质：采用国外原研企业或ICH成员国上市产品为参比制剂， 对杂质种类和含量进行系统比较研究。 2、参考国外原研企业或ICH成员国上市产品聚合物的详细比较基础 上，制定合适限度； 3、将异常毒性检查项订入质量标准
化学药物质量控制分析方法验证
刘瑞锦 2011年10月
精品课件
几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
精品课件
主要内容
1
方法验证的概念
2
方法验证的主要方面
3
方法的具体内容
4
审评关注点
精品课件
准确度：用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有 时也称真实度。
精密度：在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列 检测所得结果之间的接近程度。
检测限：试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。
定量限：试样中的被分析物能够被定量测定的最低量
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二、方法验证的主要方面
精品课件
三、方法验证的具体内容
范围
范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方 法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。
精品课件
三、方法验证的具体内容
准确度
在规定范围内，制备 3 个不同浓度的试样，各测定 3次，报告已知 加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。
Baidu Nhomakorabea精密度
用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少 6次。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。 重复性测定可在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价
精品课件
三、方法验证的具体内容
检测限 定量限
直观法 以能准确、可靠检测被测物的最小量或 最低浓度来建立。
信噪比 法
信噪比为3：1 时相应的浓度确定检测限
直观 法
含有已知浓度被测物的试样进行分析， 在准确度和精密度都符合要求时确定
信噪比 法
信噪比为10：1时相应浓度确定
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三、方法验证的具体内容
强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化破坏 含量测定：在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干 扰，并与未加的供试品比较结果；
采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水 解及氧化） ，得到含有杂质或降解产物的试样
精品课件
三、方法验证的具体内容
线性
涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含 量测定均需验证。应在设计的测定范围内测定线性关系。 至少制备5个浓度。（头孢呋辛酯颗粒发补）
CDE对杂质分析的要求越来越高
精品课件
精品课件
非书面发补: 质量标准中控制为单个杂质不超过4.0%，总杂质不超过6.5%，该限 度要求相对偏低，建议参照国外药典要求，提高杂质限度要求，并对 已知杂质在标准中进行控制。请提供完善后的质量标准。
1、未对最大杂质作详细研究，和对比研究。请以进口干混悬剂为对 照，对杂质种类和含量进行系统比较研究，说明本品和上市干混悬剂 质量一致；
1
需要进行方法验证
方法验证的内容应根据检测项目的
2
要求，结合所采用分析方法的特点
确定
同一分析方法用于不同的检测项目
3
会有不同的验证要求。
精品课件
鉴别
专属性
杂质定量
专属性 准确度 定量限
精品课件
一、方法验证的概念
名词定义
专属性：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分 析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。 线性：在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量） 直接呈线性关系的程度
鉴别 √
√
杂质测定
杂质限度 杂质定量
√
√
√
√
√
√ √
√
√
√
定量测定 √ √ √ √ √
√
精品课件
四、审评关注点
关于鉴别
由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定 结构,因此通常采用 2种或以上分析方法,而且采用不同原理的 分析方法作为鉴别项, 以加强鉴别项目的整体专属性。
•鉴别方法设置不全面
•忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证
如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面 影响 ,不提供空白辅料的干扰试验资料 ,无法判断 鉴别方法的专属性。
精品课件
四、审评关注点
关于杂质检查
存在的问题: ①未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、 中间体、 聚合 物、 副产物等全面地进行与主药的分离度试验 ,往往仅是做了一 部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。 ②忽视提供起始原料、 中间体、 聚合物、 副产物等可获得杂质 的最低检测限 ,无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主 药中的杂质。 ③破坏性试验不规范：体现在试验条件的确定,降解产物的检测、 分离度的确定等方面。 ④用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料 ,忽视 了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。 ⑤未提供空白辅料的实验图谱和结果 ,无法判断辅料是否干扰。 当辅料对实验结果存在干扰时 ,未能采取有效方法排除其干扰。 ⑥色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰,未优化实验条件。
精品课件
三、方法验证的具体内容
方法再验证
原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发 生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验 证，以保证分析方法可靠。
已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成 工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致 性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。
再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。
精品课件
几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
精品课件
三、方法验证的具体内容
以下检测项目需要做哪些验证内容？
专属性 线性 范围 准确度 精密度 检测限 定量限 耐用性
3
样品的测定浓度 不在验证的范围 之内。
4
样品溶出量或释 放量的测定,通常 采用含量测定方 法 ,但有时也不完 全一致。当不一 致时 ,未重新提供 溶出量或释放量 测定方法的验证 资料。
精品课件
项目名称
阶段 发补日期
内容
我 头孢克肟干混悬剂 公 司 质 量 研 注射用头孢美唑钠 究 发 补 情 头孢地嗪 况
1、需要验证的检测项目
鉴别，专属性最重 要
杂质检查：包括限度 试验和定量试验
定量测定：包括专 含量测定、溶出度、 释放度等
其他特定检测项目
精品课件
二、方法验证的主要方面
2、分析方法 为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包
括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、 供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的 报告等。
精品课件
四、审评关注点
关于定量测定
1
2
验证的内容不全 面 ,忽视部分 验证内容 ,如耐用 性、 样品溶液稳 定性等分析方法验 证资料。
准确度的实验内容 不规范 ,未按要求在 规定的范围内 ,设计 3个不同浓度 ,每个浓 度各分别制备 3份供 试品溶液进行测定。
未能按四位有效数. 字提供准确度测定结 果。
耐用性
指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试 验，应说明小的变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求， 以确保方法有效。
系统适用性
对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子 仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。 所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的 组成部分。
测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法 各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容 可不相同。
3、验证内容 验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密
度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性
精品课件
三、方法验证的具体内容
专属性
鉴别：证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含 被分析物的供试品呈正反应（如，阿卡波糖显色反应，钠盐焰色反应） 杂质检查：向供试品中加入一定量的杂质
一、方法验证的概念
❖ 对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证， 以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。
❖ 根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过 设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目 的要求。
精品课件
一、方法验证的概念
一般原则
每个检测项目采用的分析方法，均
临床 2009.6.2 生产 2010.12.29 生产 2011.1.11
头孢特仑新戊酯胶囊 生产 2009.113
头孢呋辛酯颗粒 生产 2009.12.3
1、质量研究和质量标准：（1）有关物质：建议对方法和样品做如下 研究：所附有关物质方法学研究图谱显示辅料在该色谱条件下有色谱 峰出现，干扰有关物质测定结果。建议优化色谱条件，消除辅料对有 关物质检测的干扰，将记录色谱图时间延长至主峰保留时间的3倍。 此外，采用列表形式，用LC/MS或其他合适的方法，尽量采用原发企 业进口品或者进口相同给药途径不同剂型品种，进行杂质种类和含量 的比较分析，提供相应的研究资料和图谱，并将其订入标准；（2） 聚合物：进行聚合物研究，并结合临床使用的水温进行研究；
1、建议对特定杂质N-甲巯基四唑含量进行限定，进一步严格标准， 增加该已知杂质限度； 2、建议参考上市品种情况，适当提高聚合物限度要求；
1、有关物质：采用国外原研企业或ICH成员国上市产品为参比制剂， 对杂质种类和含量进行系统比较研究。 2、参考国外原研企业或ICH成员国上市产品聚合物的详细比较基础 上，制定合适限度； 3、将异常毒性检查项订入质量标准