高尿酸血症动物模型研究进展
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3 高尿酸血症动物模型的应用现状和存在问题 3.1 造模效果的稳定性 建立持续时间较长且稳定的高尿酸血症动物模型对研究高尿酸血症及其治疗药物的筛选具有重 要意义。有研究表明使用氧嗪酸钾造模必须连续给药，中途不能停药，否则造模效果会受到影响[7]。 还有报道发现，氧嗪酸钾所诱导的动物体内血尿酸水平在一日内并不稳定 [6]，这可能夸大造模大鼠 与对照大鼠血尿酸水平的差异。 奚九一[26]等给予大鼠含有 10%酵母干粉和 0.1%腺嘌呤的混合饲料连 续 19 天后，停用该高嘌呤饲料，结果发现在此后的 52 天内，模型组大鼠血尿酸水平虽呈现先增高 后下降的趋势，但均明显高于对照组。因此，在造模后 2 个月内，可用该模型进行药物降血尿酸的 疗效观察。 3.2 单用和合用 单用一种机制的药物造模往往不能取得很好的效果。故目前大多数研究采用联合造模的方式， 即两药合用甚至三药合用。联合造模不仅能使高尿酸血症模型维持时间更长，血尿酸升高更明显， 而且也更接近人类高尿酸血症的发生机制和实际情况。 有报道[27]单用含 60%果糖的饲料饲喂大鼠 10 周，与空白对照组相比，血尿酸升高 37%；单用氧嗪酸钾造模，大鼠血尿酸升高 45%；而联合使用 果糖与氧嗪酸钾，可使血尿酸升高 55%。还有研究表明，当联合使用氧嗪酸钾和乙胺丁醇腹腔注射 给予大鼠时，在显著升高血尿酸的同时还可减少尿中尿酸的排出量，避免肾损害的发生。此联合造 模方法既存在抑制尿酸排泄的因素，又没有补充外源性尿酸，适用于降尿酸药物的筛选 [28]。 3.3 造模导致的肾损害 许多研究表明，使用造模药物后往往会出现不同程度的肾损害。超过一定剂量的腺嘌呤在黄嘌 呤氧化酶作用下可生成极难溶于水的 2,8-二羟基腺嘌呤，沉积于肾脏造成肾损害。Kensar[4]的研究表 明，尿酸介导的氧化应激在肾损害及肾脏疾病的发生中有重要作用。有报道显示，连续 8 周给予大 鼠含 10%果糖的饮用水造模，与对照组相比，果糖组大鼠血肌酐和尿素氮水平升高，而尿中 24h 尿 酸和肌酐排泄量降低；肾组织病理组织学检查结果显示，肾小管扩张，肾小管上皮细胞刷状缘损失， 小管上皮细胞变性和坏死[3]。关于单用氧嗪酸钾造模对肾脏的影响，现有研究结论不近相同，有研 究表明，较长时间使用氧嗪酸钾并未见明显肾损害[10]，但也有研究显示[4]，单独给氧嗪酸钾 4 周即 可显著增加血肌酐和血尿素氮浓度，并造成明显的肾小管间质性炎症、肾小管上皮细胞脱落和间质 细胞浸润。 3.4 造模机制与人类高尿酸血症的发病机制的差别 目前常用的造模方法与人类原发性高尿酸血症的发病机制都有一定的差异。在人体内，由于内 源性嘌呤产生过多而导致高尿酸血症者仅占 10%~15%。嘌呤代谢受相关酶的反馈调节，而遗传缺陷 可导致酶缺乏或酶活性改变。如 1-焦磷酸-5-磷酸核糖（phosphori bosylpyrophosphate，PRPP）合成 酶（PRPPS）活性过高，可导致 PRPP 和嘌呤核苷酸生成过多而产生过多的次黄嘌呤核苷酸，嘌呤 生成的负反馈抑制减低，间接致血清尿酸增多；而通过给予尿酸前体物质制造高尿酸血症模型的方 法由于外源性嘌呤过多，反而可通过负反馈机制抑制了 PRPPS 活性。原发性高尿酸血症另一个重要 的酶缺陷是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（Hyoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase， HGPRT）活性减少，抑制了嘌呤核苷酸的补救合成途径；而目前的造模方法大多是通过大量增加嘌 呤来源，使得 HGPRT 活性增高。 4 小结 高尿酸血症的发病率正在不断增加，建立良好的高尿酸血症动物模型对于研究高尿酸血症的发 生机制和评价治疗药物的效果有重要意义。目前，对于高尿酸血症动物模型的研究虽然取得了很大 进展，但现有模型仍存在一些问题和局限性，需要进一步改善。深入开展高尿酸血症动物模型的研 究，建立与人体尿酸代谢更相似、更接近人类发病机制的动物模型，是今后研究的主要方向。 参考文献 [1] Huang J, Wang S, Zhu M, et al. Effects of Genistein, Apigenin, Quercetin, Rutin and Astilbin
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排泄减少是原发性高尿酸血症发病的主要机制，约占发病患者总数的 90%。 2 高尿酸血症动物模型 2.1 动物的选择 建立合适的动物模型对于更好地研究高尿酸血症的发生机制和评估治疗药物的疗效等具有重要 意义。目前，建立/复制高尿酸动物模型的方法较多，常用的模型动物为禽类和啮齿类[7]。禽类嘌呤 代谢途径与人类有相似之处，即核蛋白水解后的核酸在降解过程中能产生嘌呤类化合物，且与人类 一样缺乏尿酸酶，故尿酸为嘌呤代谢的终产物。但由于禽类不是哺乳动物，其生理生化特性等与人 类相差较大，故其模型的应用受到一定的限制。啮齿类为目前最常用的造模动物，一般选用大、小 鼠，其优点为饲养和操作较简单，且属哺乳动物，与人类的许多生理生化特性接近；不足之处在于 其体内存在尿酸酶，能将尿酸分解为尿囊素而排出体外，尿酸很少在体内蓄积，故使用啮齿类动物 建立高尿酸血症动物模型有其缺陷。 2.2 造模方法与机制 常用的高尿酸血症造模方法涉及补充外源性尿酸、补充尿酸前体物质、抑制尿酸酶活性以及抑 制肾脏尿酸排泄等[8]。 动物体内的尿酸酶主要分布在肝脏， 且需经一定的时间才能将血液中的尿酸全部转化为尿囊素。 如在短时间内外源性给予大量的尿酸或其前体物质，即可引起血尿酸明显升高 [9]。目前通过该机制 建立高尿酸血症模型的研究较多，主要使用酵母以及腺嘌呤、次黄嘌呤等嘌呤类物质，或直接给予 外源性尿酸造模。此机制升高血尿酸的作用与尿酸或其前体物质使用剂量有关，剂量越大，血尿酸 升高越显著。国内有学者连续 20 天分别对大鼠灌胃 150 mg 或 250mg/kg.bw/d 的腺嘌呤，发现两剂 量组大鼠血尿酸水平均较对照组明显升高（P<0.05） ，且高剂量组较低剂量组升高更明显[10]。陈光亮 等[11]以 15~30g/kg 的酵母膏连续灌胃小鼠 1~2 周，即可成功复制高尿酸血症模型，但 2 周后尽管继 续灌胃酵母膏，血尿酸水平不仅不会继续增加，反而有所下降。唐灿等[12]对小鼠腹腔注射次黄嘌呤 的短期造模效果的观察结果表明，单次腹腔注射 1000mg/kg 次黄嘌呤，0.5 小时后血尿酸值达高峰， 与对照组比较有显著差异，且可维持 24 小时。 氧嗪酸钾是目前国内外最常用的高尿酸血症造模药物，因其结构与尿酸的嘌呤环类似，可竞争 性地与尿酸酶结合，部分抑制尿酸酶的活性，使体内血尿酸水平在短时间内增高，并可维持较长时 间[13]。Mazzali[14]等的研究显示，连续 7 周给予含低剂量氧嗪酸钾（2%）的饲料可建立轻微增高的 血尿酸动物模型，且未见体内晶体沉积和急性肾损害，因此该模型被认为是目前较好的动物模型之 一。Yukio[15]等每隔两小时连续腹腔注射给予大鼠 250mg/kg 的氧嗪酸钾，可明显提高血中尿酸水平。 体内涉及肾脏对尿酸排泄和重吸收的相关转运体对体内尿酸平衡起到很重要的作用[16-17]。最近的研 究显示，氧嗪酸钾升高血尿酸的机制还可能与尿酸盐转运体有关。Qing-Hua[18]等的研究表明，氧嗪 酸钾能够通过影响 mURAT1、mGLUT9、mOAT1 及 mOIT3 等尿酸盐转运体基因的表达，继而引起 高尿酸血症。关于使用氧嗪酸钾造模的缺陷，一般认为由于其属于竞争性抑制机制且从体内排出时 间较快，所以并不是一种理想的造模剂，若能在分子水平上对其进行修饰，或找到作用更强的类似 物质，其应用前景可能会更好[19]。 目前较常用的抑制尿酸排泄的药物主要为抗结核药物乙胺丁醇和烟酸，使用该机制造模的研究 大部分都不是单一使用一种药物造模，而是与其他机制造模药物联合使用[20]。该造模方法的缺点是 乙胺丁醇和烟酸等物质可造成肝功损害。另外，该模型属于继发性高尿酸血症模型，与临床上的原 发性高尿酸血症有较大差异[21]。 有报道显示，果糖可致血尿酸迅速升高[22]，且果糖是目前唯一已知的可增加血尿酸的糖类。果 糖进入肝细胞后，在果糖激酶的作用下迅速被磷酸化，导致细胞内 ATP 耗竭，嘌呤代谢酶活性增加， 从而导致尿酸升高[23]。在果糖干预大鼠还可见肾脏尿酸排泄降低的现象，其原因可能主要是果糖摄 入增多导致乳酸生成增多，乳酸通过与尿酸竞争尿酸盐转运体 SLC2A9 而抑制肾脏尿酸排出[24]，加 之高胰岛素血症本身也可破坏肾脏的尿酸排泄[25]。但果糖摄入导致高尿酸血症的详细机制以及能否 作为造模剂使用，还有待进一步的研究。
高尿酸血症动物模型研究进展
马思佳 霍娇 张立实 1 （四川大学华西公共卫生学院，四川省食品安全监测与风险评估重点实验室，成都 610041） 摘要：近年来，高尿酸血症发病率不断升高，构建合理的动物模型是研究高尿酸血症发病机制 及防治途径的基础。本文综述了目前常见的高尿酸血症动物模型及其存在的问题。 关键词：高尿酸血症 动物模型 Research progress of hyperuricemia animal model MA Sijia, HUO Jiao, ZHANG Lishi1 (West China School of Public Health, Sichuan University; Food Safety Monitoring and Risk Assessment Key Laboratory of Sichuan Province, Chengdu 610041, China) Abstract: In recent years, the incidence of hyperuricemia increased continuously. A rational hyperuricemia animal model is an important part to research on pathogenic mechanism and control method of hyperuricemia. This paper reviews the common hyperuricemia animal models and the existing problems on them. Key words: hyperuricemia, animal model
近年来，随着人们生活水平的不断提高和膳食模式的改变，高尿酸血症（ hyperuricemia）的发 病率日益增高[1]。大量调查研究表明，目前全球高尿酸血症的患病率高达 10%~20%。高尿酸血症是 由于嘌呤代谢紊乱和 / 或尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病，以血尿酸升高为主要特征，约 5%~12%的高尿酸血症最终可发展为痛风[2]。高尿酸血症不仅是引起痛风的重要生化基础，而且与高 血压、高脂血症、肥胖和胰岛素抵抗等代谢综合征的发生与发展密切相关[3-4]，故高尿酸血症已成为 威胁人类健康的重要疾病。建立高尿酸血症动物模型，对人类高尿酸血症的深入研究具有重要意义。 本文综述了近年来国内外关于高尿酸血症动物模型的研究进展和存在问题，以期能为相关研究提供 参考。 1 原发性高尿酸血症的发生原因 尿酸（uric acid，UA） ，化学名 2,4,6-三羟基嘌呤，为体内嘌呤分解代谢的终产物，主要由次黄 嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）的催化下生成[1]。体内尿酸来源主要有两 个途径，一是内源性产生，约占体内总尿酸的 90%；二是外源性（食物）摄入，约占 10%[5]。哺乳 动物体内的尿酸酶可使尿酸分解成尿囊素，而人类在进化过程中发生了基因突变，失去了编码尿酸 酶的功能基因，不能将尿酸分解成可溶性的尿囊素而排出体外[6]。 血液中尿酸的浓度取决于尿酸生成和排泄之间的平衡，因此原发性高尿酸血症可由尿酸生成过 多或尿酸排泄过低引起。研究表明，尿酸生成过多仅占原发性高尿酸血症发病原因的 10%。而尿酸
间比对验证量值的准确性等。此外核查的频次要根据标准物质的特点制定，稳定性预期良好的标准 物质可相对放宽核查的时间间隔。 标准物质的有效期是研制单位根据稳定性研究数据，为了确保标准物质量值及不确定度的可靠性 而确定的，因此务必在有效期内使用。否则需自行承担责任。 参考文献： 1、卢晓华、李红梅.中国计量，2013-6：32~34. 2、韩永志等 标准物质的研制、管理与应用
3 高尿酸血症动物模型的应用现状和存在问题 3.1 造模效果的稳定性 建立持续时间较长且稳定的高尿酸血症动物模型对研究高尿酸血症及其治疗药物的筛选具有重 要意义。有研究表明使用氧嗪酸钾造模必须连续给药，中途不能停药，否则造模效果会受到影响[7]。 还有报道发现，氧嗪酸钾所诱导的动物体内血尿酸水平在一日内并不稳定 [6]，这可能夸大造模大鼠 与对照大鼠血尿酸水平的差异。 奚九一[26]等给予大鼠含有 10%酵母干粉和 0.1%腺嘌呤的混合饲料连 续 19 天后，停用该高嘌呤饲料，结果发现在此后的 52 天内，模型组大鼠血尿酸水平虽呈现先增高 后下降的趋势，但均明显高于对照组。因此，在造模后 2 个月内，可用该模型进行药物降血尿酸的 疗效观察。 3.2 单用和合用 单用一种机制的药物造模往往不能取得很好的效果。故目前大多数研究采用联合造模的方式， 即两药合用甚至三药合用。联合造模不仅能使高尿酸血症模型维持时间更长，血尿酸升高更明显， 而且也更接近人类高尿酸血症的发生机制和实际情况。 有报道[27]单用含 60%果糖的饲料饲喂大鼠 10 周，与空白对照组相比，血尿酸升高 37%；单用氧嗪酸钾造模，大鼠血尿酸升高 45%；而联合使用 果糖与氧嗪酸钾，可使血尿酸升高 55%。还有研究表明，当联合使用氧嗪酸钾和乙胺丁醇腹腔注射 给予大鼠时，在显著升高血尿酸的同时还可减少尿中尿酸的排出量，避免肾损害的发生。此联合造 模方法既存在抑制尿酸排泄的因素，又没有补充外源性尿酸，适用于降尿酸药物的筛选 [28]。 3.3 造模导致的肾损害 许多研究表明，使用造模药物后往往会出现不同程度的肾损害。超过一定剂量的腺嘌呤在黄嘌 呤氧化酶作用下可生成极难溶于水的 2,8-二羟基腺嘌呤，沉积于肾脏造成肾损害。Kensar[4]的研究表 明，尿酸介导的氧化应激在肾损害及肾脏疾病的发生中有重要作用。有报道显示，连续 8 周给予大 鼠含 10%果糖的饮用水造模，与对照组相比，果糖组大鼠血肌酐和尿素氮水平升高，而尿中 24h 尿 酸和肌酐排泄量降低；肾组织病理组织学检查结果显示，肾小管扩张，肾小管上皮细胞刷状缘损失， 小管上皮细胞变性和坏死[3]。关于单用氧嗪酸钾造模对肾脏的影响，现有研究结论不近相同，有研 究表明，较长时间使用氧嗪酸钾并未见明显肾损害[10]，但也有研究显示[4]，单独给氧嗪酸钾 4 周即 可显著增加血肌酐和血尿素氮浓度，并造成明显的肾小管间质性炎症、肾小管上皮细胞脱落和间质 细胞浸润。 3.4 造模机制与人类高尿酸血症的发病机制的差别 目前常用的造模方法与人类原发性高尿酸血症的发病机制都有一定的差异。在人体内，由于内 源性嘌呤产生过多而导致高尿酸血症者仅占 10%~15%。嘌呤代谢受相关酶的反馈调节，而遗传缺陷 可导致酶缺乏或酶活性改变。如 1-焦磷酸-5-磷酸核糖（phosphori bosylpyrophosphate，PRPP）合成 酶（PRPPS）活性过高，可导致 PRPP 和嘌呤核苷酸生成过多而产生过多的次黄嘌呤核苷酸，嘌呤 生成的负反馈抑制减低，间接致血清尿酸增多；而通过给予尿酸前体物质制造高尿酸血症模型的方 法由于外源性嘌呤过多，反而可通过负反馈机制抑制了 PRPPS 活性。原发性高尿酸血症另一个重要 的酶缺陷是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（Hyoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase， HGPRT）活性减少，抑制了嘌呤核苷酸的补救合成途径；而目前的造模方法大多是通过大量增加嘌 呤来源，使得 HGPRT 活性增高。 4 小结 高尿酸血症的发病率正在不断增加，建立良好的高尿酸血症动物模型对于研究高尿酸血症的发 生机制和评价治疗药物的效果有重要意义。目前，对于高尿酸血症动物模型的研究虽然取得了很大 进展，但现有模型仍存在一些问题和局限性，需要进一步改善。深入开展高尿酸血症动物模型的研 究，建立与人体尿酸代谢更相似、更接近人类发病机制的动物模型，是今后研究的主要方向。 参考文献 [1] Huang J, Wang S, Zhu M, et al. Effects of Genistein, Apigenin, Quercetin, Rutin and Astilbin
Biblioteka Baidu195
排泄减少是原发性高尿酸血症发病的主要机制，约占发病患者总数的 90%。 2 高尿酸血症动物模型 2.1 动物的选择 建立合适的动物模型对于更好地研究高尿酸血症的发生机制和评估治疗药物的疗效等具有重要 意义。目前，建立/复制高尿酸动物模型的方法较多，常用的模型动物为禽类和啮齿类[7]。禽类嘌呤 代谢途径与人类有相似之处，即核蛋白水解后的核酸在降解过程中能产生嘌呤类化合物，且与人类 一样缺乏尿酸酶，故尿酸为嘌呤代谢的终产物。但由于禽类不是哺乳动物，其生理生化特性等与人 类相差较大，故其模型的应用受到一定的限制。啮齿类为目前最常用的造模动物，一般选用大、小 鼠，其优点为饲养和操作较简单，且属哺乳动物，与人类的许多生理生化特性接近；不足之处在于 其体内存在尿酸酶，能将尿酸分解为尿囊素而排出体外，尿酸很少在体内蓄积，故使用啮齿类动物 建立高尿酸血症动物模型有其缺陷。 2.2 造模方法与机制 常用的高尿酸血症造模方法涉及补充外源性尿酸、补充尿酸前体物质、抑制尿酸酶活性以及抑 制肾脏尿酸排泄等[8]。 动物体内的尿酸酶主要分布在肝脏， 且需经一定的时间才能将血液中的尿酸全部转化为尿囊素。 如在短时间内外源性给予大量的尿酸或其前体物质，即可引起血尿酸明显升高 [9]。目前通过该机制 建立高尿酸血症模型的研究较多，主要使用酵母以及腺嘌呤、次黄嘌呤等嘌呤类物质，或直接给予 外源性尿酸造模。此机制升高血尿酸的作用与尿酸或其前体物质使用剂量有关，剂量越大，血尿酸 升高越显著。国内有学者连续 20 天分别对大鼠灌胃 150 mg 或 250mg/kg.bw/d 的腺嘌呤，发现两剂 量组大鼠血尿酸水平均较对照组明显升高（P<0.05） ，且高剂量组较低剂量组升高更明显[10]。陈光亮 等[11]以 15~30g/kg 的酵母膏连续灌胃小鼠 1~2 周，即可成功复制高尿酸血症模型，但 2 周后尽管继 续灌胃酵母膏，血尿酸水平不仅不会继续增加，反而有所下降。唐灿等[12]对小鼠腹腔注射次黄嘌呤 的短期造模效果的观察结果表明，单次腹腔注射 1000mg/kg 次黄嘌呤，0.5 小时后血尿酸值达高峰， 与对照组比较有显著差异，且可维持 24 小时。 氧嗪酸钾是目前国内外最常用的高尿酸血症造模药物，因其结构与尿酸的嘌呤环类似，可竞争 性地与尿酸酶结合，部分抑制尿酸酶的活性，使体内血尿酸水平在短时间内增高，并可维持较长时 间[13]。Mazzali[14]等的研究显示，连续 7 周给予含低剂量氧嗪酸钾（2%）的饲料可建立轻微增高的 血尿酸动物模型，且未见体内晶体沉积和急性肾损害，因此该模型被认为是目前较好的动物模型之 一。Yukio[15]等每隔两小时连续腹腔注射给予大鼠 250mg/kg 的氧嗪酸钾，可明显提高血中尿酸水平。 体内涉及肾脏对尿酸排泄和重吸收的相关转运体对体内尿酸平衡起到很重要的作用[16-17]。最近的研 究显示，氧嗪酸钾升高血尿酸的机制还可能与尿酸盐转运体有关。Qing-Hua[18]等的研究表明，氧嗪 酸钾能够通过影响 mURAT1、mGLUT9、mOAT1 及 mOIT3 等尿酸盐转运体基因的表达，继而引起 高尿酸血症。关于使用氧嗪酸钾造模的缺陷，一般认为由于其属于竞争性抑制机制且从体内排出时 间较快，所以并不是一种理想的造模剂，若能在分子水平上对其进行修饰，或找到作用更强的类似 物质，其应用前景可能会更好[19]。 目前较常用的抑制尿酸排泄的药物主要为抗结核药物乙胺丁醇和烟酸，使用该机制造模的研究 大部分都不是单一使用一种药物造模，而是与其他机制造模药物联合使用[20]。该造模方法的缺点是 乙胺丁醇和烟酸等物质可造成肝功损害。另外，该模型属于继发性高尿酸血症模型，与临床上的原 发性高尿酸血症有较大差异[21]。 有报道显示，果糖可致血尿酸迅速升高[22]，且果糖是目前唯一已知的可增加血尿酸的糖类。果 糖进入肝细胞后，在果糖激酶的作用下迅速被磷酸化，导致细胞内 ATP 耗竭，嘌呤代谢酶活性增加， 从而导致尿酸升高[23]。在果糖干预大鼠还可见肾脏尿酸排泄降低的现象，其原因可能主要是果糖摄 入增多导致乳酸生成增多，乳酸通过与尿酸竞争尿酸盐转运体 SLC2A9 而抑制肾脏尿酸排出[24]，加 之高胰岛素血症本身也可破坏肾脏的尿酸排泄[25]。但果糖摄入导致高尿酸血症的详细机制以及能否 作为造模剂使用，还有待进一步的研究。
高尿酸血症动物模型研究进展
马思佳 霍娇 张立实 1 （四川大学华西公共卫生学院，四川省食品安全监测与风险评估重点实验室，成都 610041） 摘要：近年来，高尿酸血症发病率不断升高，构建合理的动物模型是研究高尿酸血症发病机制 及防治途径的基础。本文综述了目前常见的高尿酸血症动物模型及其存在的问题。 关键词：高尿酸血症 动物模型 Research progress of hyperuricemia animal model MA Sijia, HUO Jiao, ZHANG Lishi1 (West China School of Public Health, Sichuan University; Food Safety Monitoring and Risk Assessment Key Laboratory of Sichuan Province, Chengdu 610041, China) Abstract: In recent years, the incidence of hyperuricemia increased continuously. A rational hyperuricemia animal model is an important part to research on pathogenic mechanism and control method of hyperuricemia. This paper reviews the common hyperuricemia animal models and the existing problems on them. Key words: hyperuricemia, animal model
近年来，随着人们生活水平的不断提高和膳食模式的改变，高尿酸血症（ hyperuricemia）的发 病率日益增高[1]。大量调查研究表明，目前全球高尿酸血症的患病率高达 10%~20%。高尿酸血症是 由于嘌呤代谢紊乱和 / 或尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病，以血尿酸升高为主要特征，约 5%~12%的高尿酸血症最终可发展为痛风[2]。高尿酸血症不仅是引起痛风的重要生化基础，而且与高 血压、高脂血症、肥胖和胰岛素抵抗等代谢综合征的发生与发展密切相关[3-4]，故高尿酸血症已成为 威胁人类健康的重要疾病。建立高尿酸血症动物模型，对人类高尿酸血症的深入研究具有重要意义。 本文综述了近年来国内外关于高尿酸血症动物模型的研究进展和存在问题，以期能为相关研究提供 参考。 1 原发性高尿酸血症的发生原因 尿酸（uric acid，UA） ，化学名 2,4,6-三羟基嘌呤，为体内嘌呤分解代谢的终产物，主要由次黄 嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）的催化下生成[1]。体内尿酸来源主要有两 个途径，一是内源性产生，约占体内总尿酸的 90%；二是外源性（食物）摄入，约占 10%[5]。哺乳 动物体内的尿酸酶可使尿酸分解成尿囊素，而人类在进化过程中发生了基因突变，失去了编码尿酸 酶的功能基因，不能将尿酸分解成可溶性的尿囊素而排出体外[6]。 血液中尿酸的浓度取决于尿酸生成和排泄之间的平衡，因此原发性高尿酸血症可由尿酸生成过 多或尿酸排泄过低引起。研究表明，尿酸生成过多仅占原发性高尿酸血症发病原因的 10%。而尿酸
间比对验证量值的准确性等。此外核查的频次要根据标准物质的特点制定，稳定性预期良好的标准 物质可相对放宽核查的时间间隔。 标准物质的有效期是研制单位根据稳定性研究数据，为了确保标准物质量值及不确定度的可靠性 而确定的，因此务必在有效期内使用。否则需自行承担责任。 参考文献： 1、卢晓华、李红梅.中国计量，2013-6：32~34. 2、韩永志等 标准物质的研制、管理与应用