吡柔比星：乳腺癌临床研究

CPF (n=233) 25.3 63.3 20.0
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
CEF (n=623) 25.8 61.2 26.2
P值 NS NS 0.069
辅助：CPF vs. CEF – RFS的分层分析
• 每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
吡柔比星：II期临床结果 – 乳腺癌
BC
N
既往化疗 (阿霉素)
ORR (%)
Abe 1986
56
38 (16)
23
Kleeberg 1990
32
9
25
Scheithauer 1990
71
30 (17)
31
Lenk 1990
14
14
21
Dittrich 1989
19
NR
47
Mathe 1986
32
29 (16)
28
Kerbrat 1988
37
(10)
43
吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行 吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2
2000 1000
100
吡柔比星醇 (血浆) 吡柔比星 (细胞) 阿霉素 (血浆) 阿霉素 (细胞) 吡柔比星 (血浆) 阿霉素醇 (血浆)
浓度 (ng/ml()
10
1
0
12
24
36
48
60
72
时间 (小时)
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
药物介绍 1
主要内容
临床前研究 2
临床研究 3
吡柔比星：最初的临床前研究发现
作者 Umezawa Dantchev
Tsuruo Kunimoto Tanaka Tapiero
年份 主要发现 1979 较阿霉素改善白血病疗效(老鼠模型)，急性心脏毒性更少 1979 心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比星
Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.
• 乳腺癌 – 早期乳腺癌 • 辅助 • 新辅助 – 转移性乳腺癌
吡柔比星：相关研究介绍
辅助：CPF vs. CEF
• 研究设计
CPF
• 病理学诊断为非转移性原发 手术后
吡柔比星：乳腺癌临床研究
药物介绍 1
主要内容
临床前研究 2
临床研究 3
1950s
蒽环类抗肿瘤药物的发展简史
1960s
19601970s
1979
放线菌素D
柔红霉素/多柔比星
表柔比星 伊达比星
首个证实有 抗肿瘤活性的
抗生素
多柔比星有效治疗 一系列实体瘤和 白血病，但心脏 毒性与脱发较明显
疗效与多柔 比星相似， 至少非劣效
浸润性乳腺癌
• 未接受新辅助治疗
R
• ECOG PS1
CEF
• 基线特征
• 环磷酰胺：500mg/m2 • 吡柔比星：40mg/m2 • 5-FU：500mg/m2 • q3w×6
• 环磷酰胺：500mg/m2 表柔比星：75-100mg/m2
• 5-FU：500mg/m2 • q3w×6
淋巴结阳性率 (%) ER阳性率 (%) HER2阳性率
1. 依比路产品说明书. 2. 新编药物学第17版, 人民卫生出版社2011年1月第17版PP743. 3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线
4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者 血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度
– 干扰转录过程 – 阻止mRNA合成 – 抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性 – 干扰DNA合成 • 因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤 生长，具有较强的抗癌活性。
依比路产品说明书
吡柔比星的药代动力学特点
• 静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1 • 组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1 • 消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3 • 有选择性作用于瘤细胞的作用1 • 人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右1 • 6小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3 • 主要经胆道从粪便排出2
年龄 月经 肿瘤大小 淋巴结 雌激素受体
药物介绍 1
主要内容
临床前研究 2
临床研究 3
吡柔比星：I期临床结果汇总
• 最大耐受剂量 55-66.6mg/m2 • 剂量限制性毒性：白细胞减少
– 发生时间：d14 – 缓解时间：治疗后21天 • 其他不良事件的总体发生率轻微 – 血小板减少 – 贫血 – 厌食 – 恶心 – 呕吐 – 脱发
推荐的II期研究给药方案 35-50mg/m2 q3w
Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.
吡柔比星
阿霉素的 四氢吡喃 衍生物
吡柔比星的化学结构式
共同的母环
O
O
O O
OH
CH3O O
OH
O
CH3
O
多柔比星
分分子子式量：：C257H7299.O9811NHO NH2
CH3 表柔比星 HO
O
分子式：C27H29NO11 分子量：579.98
NH2
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
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吡柔比星 分子式：C32H37NO12
分子量：664.10
吡柔比星的药理作用
• 半合成蒽环类抗癌药 • 进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间
1982
对白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与多柔比星相 当或更有效
1983 1983
吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成 抑制DNA聚合酶的反应 (体外试验)
1984
在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与细胞毒性相 关
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.