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剪接模式的选择性剪接

有几种不同的选择性剪接模式(见图1)[1,6]。最常见的模式,允许或者跳绳还要包含或排除盒式子(也称为跳过子)mRNAs成熟。一个著名的例子:还要跳跃sex-lethal(Sxl)基因,这是一个开关在性别决定。还要跳过的Sxl基因可以维持三女分化。这三Sxl还要包含一个pre-mature停止码,并将这一段真实而锥心刺骨,可能还要生产功能性蛋白[7,8]。另一个剪接模式是相互排斥的外显子,它允许只有一两个相邻的子被包括在最终产品。人类的成纤维细胞生长因子受体2(FGFR-2)基因包含用户和IIIc还要是相互排斥的。从用户的基因产物的还要低得多,有亲和力的纤维原细胞生长因素[9]。

而不是整个子,选择性剪接也可以从子剪接的一部分。选择替代5 '或3 '接头网站作为变量产生有或没有一个扩展还要侧翼。没有结果的(fru)和果蝇double-sex(dsx)基因剪接包含一个female-specific选择地点,

前者在5 '而后者在3 '结束。选择这些接头的地点可能会选择产生变异与小延伸[第十条、第十一条]。

选择性剪接可以发生两端的文本。替代终端子

不仅改变夹杂物的最后还要polyadenylation也会影响选址意见书。

在许多情况下,它可能导致过早停止码,或者在最后还要生产

截断多肽或导致nonsense-mediated功能衰退,退化(国家导弹防御系统

mRNAs终止密码子,超过50-55位于上游的最后exon-exon血压

结[2、12、13]。Calcium-regulating激素(降钙素基因共有六个外显子。

成熟的成绩单包含前四降子,利用现场polyadenylation还要4,代表> 98%的基因产品在甲状腺C细胞。与此同时,在脑和其他的周围神经系统、剪接变体前三个,第五名和第六个外显子编码calcitonin-related肽前体的网站,并利用一个下游的adenylation(CGRP怎样)[第十四条、第十五条]。同样的,可变启动子使用不同的发起人允许选择为第一个音标和通常影响还要。尽管它被普遍认为是转录调节、可变启动子用法广泛与选择性剪接。它已发现基因启动子更可能选择接受选择性剪接和编号替代发起人是正相关的变量选择和数字拼接[16]。monocarboxylate运输车老鼠2(MCT2基因启动子有几个选择,造成五独特的第一个外显子(1 a - 1 e)。中外显子1 c用于各种组织效率而另一些则是[17]。

最后,插入子也可以参与选择性剪接。在子潴留,完整的子可以包含或排除。它被认为是最珍贵的模式在人类[1]。然而,最近的研究显示,频率高得多的(大约15%)已知的人类基因[18]。内含子保留较常见植物比在其他真核生物(19)。例如,在拟南芥事件插入超过50%是保留[20]。最后还要人类FosB(FBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因homolog B基因序列包含一个140个基点,可拼接出生产产品ΔFosB截断。ΔFosB的表达中观察慢性药物成瘾动物[21]。

基底的拼接机械

两个方案与本构的拼接使用相同的基本机械,称为剪接体。剪接体的认识和选择接头地点(exon-intron路口)和催化RNA链的断裂和会合。剪接体的主要由五个小核ribonucleoproteins(snRNPs),U1,U2,U4,U5和未来群星U6小,包括uridine-rich小核子和多个蛋白质。他们可以识别转录剪接信号和相互作用或与其他辅助剪接因素分析[4]。

三个保存序列元素需要剪接。这些包括规范或非标准接头站点,尾端域和分支点(见图 1 - 2)[22,23)。结合站点包含exon-intron保存短序列生成过程。通常枪和银dinucleotides不变在5 ',3 '插入子的两端分别使用。这种类型的GU-AG拼接节点称为穿的鞋和存在于典型接头网

站超过98%在哺乳动物的基因组内含[25]。非标准接头站点包含对GC-AG二等,AT-AC等等,并且通常是罕见的。尿UC-rich段尾端是位于3 '子旁边结束3 '接头的地点。它是结合网站数的拼接因素,如U2 snRNP辅助因子(U2AF)和尾端结合蛋白(PTB)呼吸道[26]。分支点(也称为分支网站)位于尾端的上游域。平均距离

分支点和3 '接头的交叉处是大约美元bp在人类与老鼠的[27]。虽然分支点序列变量在哺乳动物中,突变分支点能促进本构,改变选择性剪接[27]。

剪接体的装配顺序的方式称为剪接体在一个循环,它包括识别序列的元素和加法,重排和释放snRNPs(见图1 - 2)。U1是第一snRNP加入剪接体并附着5 '接头的地点。其次,U2 snRNP是被U2AF并绑定分支的网站。其次,U4 / U5 /未来群星U6小pre-spliceosome trisnRNP参与。重组后的催化蛋白质和子剪接体产生和催化反应的两transesterification切割和重新剪接在网站。还要和lariat内含子的结扎然后释放独立执行。剪接体的dissociates会变得不稳定,音讯。所有snRNP粒子能被重用的新周期后[4]剪接体。

生物角色的选择性剪接

扮演重要的角色选择性剪接在许多不同的生物。许多基因敲除剪接因子调节选择性剪接小鼠胚胎的杀伤力导致也[28]或严重混乱。表达剪接因子也有危害的影响。癌症和表达之间的相关性因素很多剪接广泛观察在不同类型的肿瘤(29岁)。作为基因的重要方式的规定,参与细胞的分化和细胞死亡在不同发育阶段。对于大脑的发育、一个未知的基因开关剪接因子的影响,结合蛋白尾端尿(PTB),和取代它与密切相关的paralog、神经PTB(nPTB)。这一模式改变了为数众多的拼接图案拼接的靶基因,以及/ nPTB PTB和其他剪接因子,

进而影响细胞分化决定命运的是神经元细胞或非-

神经元[第三十条、第三十一条]。大量的凋亡调节因素也是通过其他的

剪接,如膜相关死亡信号受体的肿瘤坏死因子(TNF),Fas基因,Bcl-2基因的家庭,Ced-4基因家族和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族[32 - 34]。Bcl-X Bcl-2家庭成员。Bcl-X包含三个子的基因。四Bcl-2相同(BH)范畴,对BH1 BH4,位于还要2。长的Bcl-X L包含整个还要2(因此包含所有的四个BH域),抑制细胞凋亡的机制。一个短的Bcl-X年代使用另一种异型接头现场5 ' 2,缺乏BH1还要和2。Bcl-X年代凋亡抑制antagonizes由Bcl-X L,导致细胞死亡。Bcl-X L是对组织中含有高表达postmitotic长寿细胞,如成人的大脑,而Bcl-X S细胞发生主要出现在流动,发展淋巴细胞(33岁,35岁,36]。

基因的选择性剪接调节逆境一般是通过两种方法。第一,数量基因的表达可以降低nonsense-mediated衰变通过(NMD)。在选择性剪接,内含子和帧改变保留蛋白编码区和容易产生密码翻译终止成绩单。正常的终止密码子通常居住在过去,不遵守exon-exon交叉点处。然而,成绩单和码> 50-55提前解约bp上游以下exon-exon交界处往往诱发NMD[13]。最新的NMD-inducing异型领域的选择表明,这些异常的成绩单和提前解约一般共同除去成绩单池[37,38]。降解经常发生在细胞核[39,40]。据估计,约有三分之一的人类基因替代向受退化NMD 【41].通过在五分之一的子保存在了人类与老鼠的,至少一个碘是受国家导弹防御系统(37)。第二,选择性剪接可以选择性地包括外显子编码活性蛋白基因的功能域变化。在一个大规模的研究在1300个替代拼接事件在人类,30%的基因表现出不同的保存在不同种类mRNA领域[42]。第三,大多数的50位最经常选择相关的蛋白质领域最新研究蛋白质间的相互作用[43】。选择性剪接也是一个主要的蛋白质来源的多样性。而不是一个基因蛋白质,蛋白质的数量远大于基因的数量。它已经见诸于真核生物的许多高一个基因可能有几十甚至上千功能的产品,如calcium-activated钾通道和Cadherins[44]在人类。一个极端的例子是DSCAM果蝇基因,人类的homolog唐氏综合症细胞黏附分子,可能产生超过38000种类[45]。通过对准和映射到基因组序列已经发现许多表现序列标志(est)覆盖同一基因的各部分,提出存在的mRNA成绩单或者向[44]。此外,蛋白质组学研究也显示证据说明大多数另类拼接成蛋白质表达文本实际上是形成足够可以探测出[46]。因此,一个相对较小的基因组,能有效地产生更多的蛋白质通过选择性剪接。

选择性剪接调控机制

结合现场识别中规定选择性剪接是一个复杂的动态平衡在许多相关因素。两大类,trans-acting调节蛋白和cis-acting元素,一般都是关键的规定。其他序列信号,如/插入长度和核心还要剪接信号,也参与了进来[1]。

Trans-acting剪接因子

Trans-acting剪接因子的蛋白质参与(选择)拼接与剪接调节。一般来说,剪接因子包括核心的拼接因素装配剪接体,如snRNPs和U2AF。然而,这些因素通常不会直接关系到选择性剪接调节。因此,我们将只讨论non-snRNP蛋白质作为剪接调节器。