女性生育力保存和保护的热点问题

女性生育力保存和保护的热点问题

生育力保存（fertility preservation）是指保存卵子或生殖组织的方法和手段，适用于有不孕不育风险的人群和治疗某些疾病可能会影响生育功能的患者；而生育力保护是指使用手术、药物或者辅助生殖技术等，对存在不孕或不育风险的成人、青少年或儿童提供帮助，保护生殖功能，以产生遗传学后代的能力。

随着医学领域的不断进步，许多威胁女童或年轻女性生命的生殖系统疾病多数可以治愈，但也常常因患某些疾病、损伤或者意外事件而影响生育力，故妇科良恶性肿瘤患者生育能力的保存和保护，使她们有机会获得后代，已成为全球相关技术创新与临床探索的热点。本文将就女性生育力保存和保护的相关问题进行归纳与讨论。

1 女性生育力保存技术

1.1 胚胎冻存（embryo cryopreservation）世界首例女性肿瘤患者的胚胎冻存是在2006年，该技术目前已经成为生殖医学中心常用的方法和不孕患者的首选，该方法一般是在化疗或放疗前10~14 d 获取卵母细胞进行体外受精（in vitro fertilization，IVF），共需2~5周促排卵时间，而且仅适用于已婚女性。肿瘤患者可以通过体外受精和胚胎冷冻而保存生育能力，虽然此类患者获得的优质胚胎不多，但

获取卵母细胞的数量、受精率、活产数及妊娠并发症的发生率与非肿瘤患者比较，无明显差别。肿瘤患者往往需要尽早治疗，可以在自然月经周期中取出成熟卵子受精，并冻存胚胎，适时进行胚胎移植。

1.2 成熟及未成熟卵母细胞冻存（mature and immature oocyte cryopreservation）第1例用冻存的成熟卵母细胞获得活胎是在1986年。21世纪初，应用玻璃化冷冻技术把卵母细胞解冻后进行IVF，可以使活产率上升至40%，而胎儿畸形的发生率未见增加。肿瘤患者成熟卵母细胞冻存的相关文献较少，一项关于176 例肿瘤患者的研究显示，用玻璃化冻存的成熟卵母细胞进行IVF，胚胎移植的活产率与非肿瘤患者结果相似。冻存的成熟卵母细胞为促排卵后获取的卵母细胞，避免了胚胎冷冻的伦理和道德问题，但临床妊娠率相对于胚胎冷冻技术为低。目前尚未批准未婚女性冷冻保存卵子。

而未成熟卵母细胞冻存，主要针对卵巢有激素刺激禁忌证和不能推迟治疗的癌症患者，治疗方案应在肿瘤治疗开始前提出。在化疗或放疗前10~14 d取出未成熟卵母细胞冷冻，在体外模拟体内成熟的微环境，进行卵母细胞体外成熟培养（in vitro maturation，IVM），成为成熟卵母细胞。1994年澳大利亚生殖专家为多囊卵巢综合征患者行IVM和受精，获得1例活产。IVM可以用于肿瘤患者，不耽误肿瘤相关治疗，没有肿瘤播散的风险，是肿瘤患者保护生育力的有效途径。

1.3 卵巢组织冻存和移植（ovarian tissue cryopreservation and transplantation）随着冷冻技术的发展，20世纪末有多项研究发现卵巢组织冻存解冻后可以恢复正常卵泡形态。此后，卵巢组织冻存移植技术开始应用于临床。卵巢组织冻存适用于肿瘤、非肿瘤性疾病患者的生育力与卵巢内分泌功能的保护，最佳适应证是青春期前、放化疗无法延迟以及患有激素敏感性肿瘤的患者。多采用腹腔镜进行卵巢组织取材，多数移植在卵巢外侧壁腹膜。2016年9月我国完成了首例卵巢冻存组织移植手术。卵巢组织移植可能存在移回癌细胞的风险，这种风险主要考虑血液病患者。

卵巢组织冷冻要在放化疗前至少3 d内进行，主要是在癌症治疗前移取富含卵母细胞的卵巢皮质进行冻存，在治疗结束后再移植回体内。这是目前保存和恢复青春期前女性生育力的唯一方法。

虽然人类卵巢组织移植取得了令人鼓舞的成绩，至今已经有一百多例活产数，但是移植部位血管再生缓慢和缺血，导致大量卵泡的丢失。如何改善和加快移植卵巢组织血管化，减少凋亡，仍需进一步研究。

1.4 卵巢抑制（ovarian suppression）或药物干预目前，在化疗期间保护卵巢的唯一药物治疗方法是使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a），认为其作用机制是在化疗期间抑制了女性性腺功能，使卵泡处于休眠状态。但是缺乏大样本临床对照研究，其有效性亦有争议。GnRH-a的

卵巢保护作用主要用于淋巴瘤和雌激素受体阳性的乳腺癌患者。尤其是雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者，加用GnRH-a后可以获得较高的妊娠率和较低卵巢早衰的发生率及闭经率。首剂GnRH-a化疗前1~2周进行。每4周注射1次，最后1剂GnRH-a需在最后1次化疗后的2周给药。2019年美国国立综合癌症网指南推荐GnRH-a 用于保护乳腺癌化疗所致卵巢功能损伤，且不影响化疗效果。

1.5 卵巢移位（ovarian transposition）当年轻女性患者需要盆腔放射性治疗时，卵巢要尽可能远离放射部位。盆腔放疗前，保存卵巢的血液供应，将卵巢移位于照射以外部位固定，避免放疗对卵巢功能的损害。移位后卵巢亦有自行移动风险，加之放射线的散射和卵巢供血的改变，使卵巢移位的成功率仅为50%。

1.6 卵巢移植和冻存（ovarian transplantation and cryopreservation）卵巢移植和冻存的实验室研究始于20世纪50年代，21世纪开始进入临床研究。自体卵巢移植需要取出卵巢、冷冻、融化，再移植回患者体内，该方法目前仍然处于试验阶段。自体卵巢移植不需要刺激卵巢，即可开始肿瘤相关治疗，恢复卵巢的内分泌功能，尤其适合患雌激素依赖性恶性肿瘤的年轻女性。但是，如何避免肿瘤播散，延长移植卵巢寿命并可改善卵巢功能，尚需长期随访观察。

1.7 子宫移植（uterus transplantation）子宫移植是将供体子宫移植到受体的体内并发挥作用，适用于子宫因素导致的不孕。世界首例

子宫移植活产是在2014年由瑞典团队完成的，通过剖宫产成功分娩了孕31周的男婴。2019年1月中国首个也是全球第14个移植子宫内成功孕育的胎儿在空军军医大学西京医院出生。子宫移植无论是供体还是受体匹配非常困难，需要面对复杂的手术过程及诸多合并症问题，手术价格也非常昂贵，而成功仅是个案报道。但是，仍然是子宫因素不孕症患者保存生育希望的有效方法。

2 女性妇科良性肿瘤患者的生育力保护

2.1 子宫相关手术

2.1.1 子宫肌瘤相关手术子宫肌瘤的手术治疗无论采取何种方式，都有可能因手术创伤或并发症等问题造成继发不孕。肌瘤手术导致的“瘢痕子宫”，使妊娠期间发生子宫破裂的风险增加。因此，建议对子宫肌瘤剔除导致子宫肌层明显损伤的患者，在术后6~12个月再考虑妊娠。直径为3~5 cm的子宫肌瘤是否需要孕前手术治疗，应根据肌瘤的部位、数量及患者的年龄和卵巢储备功能等因素综合评估。高频聚焦超声消融（HIFU）治疗子宫肌瘤，降低复发几率，使肌瘤吸收，增加妊娠的机会。对于有生育需求的子宫肌瘤患者而言，HIFU治疗是很好的选择。

子宫动脉栓塞术后的生育力问题一直存有争议。有研究显示子宫动脉栓塞术后抗米勒管激素（AMH）水平持续下降。Karlsen等的研究显示，子宫动脉栓塞术与子宫肌瘤剔除术相比，宫腔粘连风险增加，