抗肝纤维化药物研究进展
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３６ ２１Ｃｈｉａ ２０ ， ｎ
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多 种 Ｌ 素 引 起 的 肝 损 伤 均 可 导 致 肝 纤 维 化 （ ｅ ａｉ 大 Ｊ ｈ ｐ ｔ ｃ
（ ｙ ｆ ｒｂａｔ ＭＦ） ｍ ｏｉ ｏｌｓ， ｂ 中基 因 表 达 复 杂 性 的 逐 渐 破 解 ， 胞 捌 ｒ 细 ：
已证实有肝细胞保护作川的药物有熊去氧胆酸 、 多烯磷脂酰 肌碱 （ Ｐ 、 苷 蛋氨酸 、 Ｐ Ｃ）腺＿ 前列腺素 Ｅ 及硒 、 、 １ 锌 镁离子协 维生
素 Ｅ等 ， 它们在各种慢性肝病巾能保护肝细胞且抑制其 凋 。
『 基金项 目１ 福建省科技计划项 日 （ ０ ０ ０ ３ ２ １Ｙ ０ ６） 通讯作者
和衰老也往往 一起用于研究 Ｈ Ｆ的降解 和减少 ＭＦ的形成 。
１ 调节Ｅ ． ４ ＣＭ合 成 、分 泌 及 降 解
肝 脏 Ｅ Ｍ的合 成 ， Ｃ 降解 平衡 状态 主要 由基质 金属 蛋 白酶
（ ＭＭＰ ） ｓ 和基质 金属蛋 白酶 组织 抑制 闲子 （ Ｉ ｓ 来 调节 ， ＴＭＰ ） 总
１ 抑 制 或 中和 细胞 因子 活性 ２
与 Ｈ Ｆ有 关 的细 胞 子 主要 分 为 两大 类 ： 促 有丝 分 裂 ① 细 胞 子 ：血 小 板 源 生 长 因 子 （ Ｄ Ｆ）转 化 生 长 凶子 一１ ＰＧ ， ３ ／ ．
（ Ｇ —ｄ ）肿 瘤坏 死 【 子 一０ Ｔ Ｆ ＴＦ ， 大 Ｊ 【（ Ｎ 一仅 ）胰 岛素 样 生长 子 ， （ ＧＦ）白介 素 一１（ Ｉ １） 。② 纤维 形成 细胞 因子 ： Ｇ 一 Ｉ ， Ｉ 等 一 Ｔ Ｆ
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１ 药物 作 用靶 点
口前抗 Ｈ Ｆ治疗及新药研 发主要着 眼于以下几个环节 。
１１ 保 护 肝 细 胞
而抑 制 Ｈ Ｃ激活 的旁分泌 与 自分泌 途径 。在 ＨＦ 复则 ， 除 Ｓ 恢 清
活化 的 ＨＳ Ｃ主要 通过 凋亡机制 ， 此 ＨＳ Ｃ凋ｒ 是减 少 ＨＳ Ｃ的
主要 途径 。Ｊｎ等 ＿利用 Ｐ Ａ ｙ在静息 态 ＨＳ ｌ ， 存 ｕ ４ ｌ Ｐ Ｒ＾ Ｃ Ｉ 表达 ｔ
应用 到毒理学 和药物代 谢研究 ， 且这 种模 型对研究 己酮可 可碱 （ ｅ ｔ ｙ ｈｌｎ Ｐ Ｘ） ｐ ｎｏ ｐ ｉｉ， Ｔ 或络 氨酸 激酶 抑制 剂 Ｇ ｅｖｃ等潜 在 的 ｘ ｌ ｌｅｅ 抗 纤维化 药物是可行 的 Ｉ１ 。 １ ３
面 的研 究 主要停 留在体外 细胞培 养阶段 ， 虽然 有些 已进 入实验
动物 阶段 ， 但要想应用 于临床还 有很大 的难度 。
１ 抑 制 ＨＳ 激 活 、转 化 、增 殖 或促 进ＨＳ 亡 ． ３ Ｃ Ｃ凋
疗将 极大推动抗 Ｈ Ｆ药物的研发 进程 。
姜 春萌 １报 道 ， ３ ｌ 扶正化瘀 胶囊 可直接 抑制 ＨＳ Ｃ的增殖 ， 进
批准 上市的抗 ＨＦ药物 ， 其一 线药物也 尚存 争议 ， 临床常用 的ｆ
扰素 （ｎｅｆｒｎ ＩＮ）水飞蓟 素（ ｉ ｂｎ） ｉｔｒ ｏ ， Ｆ 、 ｅ Ｓｌ ｉ 等效果仍 不尽人 意 ， ｙ 并 且副 作用 大 ， 易 现耐 药性 。 此 ， 找有 效可 行的药 物靶 寻 点对 逆转和 控制 ＨＦ病 理进程 至关 重要 ； 动物模型 和体外模 型 （ 离体 细胞 及组织 培养 ） 抗 ＨＦ药 物研 发 的有 力＿ ； 是 Ｔ具 化学药 物、 天然药 物 与基 冈药物 的多层 次研 发 ， 尤其 是新 兴 的基 因治
相 互 作用 。Ｃ Ｌ Ｃ ５受 体抑 制 剂 Ｍｅ— Ｃ ５ １ 明 抑 制 体外 培 ｔＣ Ｌ ｔ 能 养 的 Ｈ Ｃ迁移 、 Ｓ 增殖 ， 细胞趋 化 反应 和胶 原 分 泌 ， 内给药 文 体 验也 显示 Ｍｅ Ｃ Ｌ ｔ Ｃ ５显 著改 善实 验动 物 的 ＨＦ 加速 Ｈ — ， Ｆ衰巡 。 Ｂ ｒｅｔ 已报道 了 Ｔ Ｆ ｏｄ ｒｌ Ｇ ～Ｂ 抗体 在实验 性 肾纤 维化 中的成 功应 用 ， 尚未发 现 Ｔ Ｆ 但 Ｇ —Ｂ 抗体应 川于 Ｈ Ｆ的报道 ， 且 Ｈ前这
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ｉ ｏｉ Ｈ ， ｆ ｒｓ ， Ｆ）但从 临床 及病理 演 变过程 来看 ， ｂ ｓ ＨＦ属 可逆性 病
变 。 目前 在临床 前资料应 用于 临床试验屡 遭挫折 的冈境下 ， 葛
素 史克公司开展的过 氧化酶体增殖 物活性受体 （ Ｐ ） Ｐ ＡＲ 激动 剂抗 ＨＦ已进入 ２ 临床 试验 ；南上海 中 医药大学 ３代 ｈ期
专家历 经 ２ 年研 究 并经 Ｆ Ａ批 准 的 “ 正化 瘀 片”抗 ＨＦ ０余 Ｄ 扶 二期 临 床试 验预计 于 ２ １ ０ ２年 ７月完 成 。但 是 ， 目前 尚无 Ｆ Ａ Ｄ
放 大环 （ 活化 的 Ｈ Ｃ分 泌 Ｐ Ｆ和 Ｔ Ｆ Ｂ， 者 义能 促 进 如 Ｓ ＤＧ Ｇ— 二 ＨＳ Ｃ的激活 、 转化 和增生 ）或通过 旁分 泌彤式介 导细胞之 问的 ，
用， 间接使 Ｅ Ｍ积 累增多 。松弛 素（ ｅａ ｉ 作 用于体 外培 养 Ｃ Ｒ ｌ ｎ） ｘ 活化 的 ＨＳ 以浓度 依赖 型抑 制胶 原 的合成 及沉 积 ， 时减 少 Ｃ， 同 Ｔ ＭＰ １ Ｔ ＭＰ ２的分 泌 。秋水 仙 素是 较早 用 于抗 ＨＦ的 药 Ｉ 一 、Ｉ 一
物 之一 ， 能抑制Leabharlann Baidu肝细胞 内微管形 成 ， 它 干扰胶 原合 成分泌 ， 刺激
２ 田匿 ８中 药斜学Ｃ ＩＡＭＥ ＩＩＥＡ ＤＰ Ａ Ｍ Ｃ ＨＮ ＤＣＮ Ｎ Ｈ Ｒ Ａ Ｙ
２ １ １ 月 第 １ 第 ２ 期 ０１ 年 ０ 卷 ０
的来说 ， ＭＭＰ 促 进 Ｅ Ｍ 的 降 解 ， Ｔ ＭＰ ｓ Ｃ 而 Ｉ ｓ抑 制 ＭＭＰ ｓ的 作
优化微 量结构 ， 几周 内都能维持肝细胞表型功能 ｌ１ ， １ 但通过现有 ２
１ ，Ｌ ６等。前者主要促进 肝星状细 胞（ Ｓ 增殖 ， 者主 要 ３．Ｉ 一 Ｈ Ｃ） 后 促 进 细胞 外基 质（ Ｃ ） Ｅ Ｍ 合成 ， 外还 包 括 Ｉ一 、 （ ５Ｒ ｎｅ 此 Ｉ ８ Ｃ］ ／ ａｔｓ Ｌ 等 趋 化 因子 。这 些 细胞 因子 通 常 以 白分 泌 形式 肜 成 ｆ分 泌 １
２ 年 １ 月 第 １ 第 ２ 期 ０１ １ ０ 卷 ０
抗肝纤 药物研究 维化 进展
刘 洪芳 － 林 小凤 ， 徐炉李 ・ 成 志云 ・ 吕颖 慧 ， ・ ， ｚ ， ２ ２ ， ２ ， ２
１华侨大学分子药物学研究所 ， ． 福建泉州 ３ ２ ２ ； ． 子药物教育部＿ 程研究 中心， ６０ １２分 ＿ ｒ 福建 泉州 ３ ２ ２ ６０ １ 【 摘要 】 ＨＦ是各 种慢性 肝病 的共 同病 理学基础 ， 也是 肝硬化 的必经 阶段 。积极 的抗 ＨＦ治疗可 以控制 多种肝组织 疾病 ，
的生物 Ｔ程技术 实现在精 密控 制的 ＨＦ微环境 下修复正 常或病 变的肝组织结构 ， 是 目前这 一技 术的最大 难题 ， 仍 且化费 昂贵 。 相 对 而 言 ， 鲜 的精 确 切取 的肝组 织 能 在体 外 维持 至 少 新 ２ ４ｈ的肝细 胞代 谢状 态 ， 而且 来源 于活体 的肝 脏微 环境 ， 以 可
尤其 是肝硬 化的病理进 程 。靶 点 明确 、 效 显著的抗 ＨＦ药物是 治疗 的首选 。本 研究从 Ｈ 疗 Ｆ药物 作用靶点 、 药物研究 的 体 内外模 型及药物研 究 ３个方面展开 阐述抗 ＨＦ药物 的最新研究 进展 。 【 关键词 ］肝纤 维化 ； 作用靶点 ； 内外模 型 ； 体 药物研 究 【 中图分 类号 】 ２ ２ Ｒ ８ Ｒ ８ ； ２９ ［ 文献标 识码 】 Ａ 【 文章编 号 】 ０ ５ ０ １ ２ １ ） ０ ２ — ４ ２ ９ — ６ ６（ ０ １ ２ — ８ ０
体 外培 养 活化 的 Ｈ Ｃ巾未 见表达 这 一现 象 ， 川 Ｓ 采 人 的 方 法发现 ， Ｐ Ｒ 存活化 Ｈｓ ＰＡ ｃ巾异位表 达能促使 向静息 态 转化 ， 著抑制细胞 活性 和增 殖 ， 下渊增 殖细胞核 抗原 ， 诱导 细 胞停 滞在 Ｇ ／ 期 ， ＯＧ１ 促使 细胞 以外 在捌 途径 凋ｆ 随着肝细胞 免疫学研 究的不 断深入和 ＨＳ 成肌纤维 细胞 Ｃ、
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多 种 Ｌ 素 引 起 的 肝 损 伤 均 可 导 致 肝 纤 维 化 （ ｅ ａｉ 大 Ｊ ｈ ｐ ｔ ｃ
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和衰老也往往 一起用于研究 Ｈ Ｆ的降解 和减少 ＭＦ的形成 。
１ 调节Ｅ ． ４ ＣＭ合 成 、分 泌 及 降 解
肝 脏 Ｅ Ｍ的合 成 ， Ｃ 降解 平衡 状态 主要 由基质 金属 蛋 白酶
（ ＭＭＰ ） ｓ 和基质 金属蛋 白酶 组织 抑制 闲子 （ Ｉ ｓ 来 调节 ， ＴＭＰ ） 总
１ 抑 制 或 中和 细胞 因子 活性 ２
与 Ｈ Ｆ有 关 的细 胞 子 主要 分 为 两大 类 ： 促 有丝 分 裂 ① 细 胞 子 ：血 小 板 源 生 长 因 子 （ Ｄ Ｆ）转 化 生 长 凶子 一１ ＰＧ ， ３ ／ ．
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抗肝纤 药物研究 维化 进展
刘 洪芳 － 林 小凤 ， 徐炉李 ・ 成 志云 ・ 吕颖 慧 ， ・ ， ｚ ， ２ ２ ， ２ ， ２
１华侨大学分子药物学研究所 ， ． 福建泉州 ３ ２ ２ ； ． 子药物教育部＿ 程研究 中心， ６０ １２分 ＿ ｒ 福建 泉州 ３ ２ ２ ６０ １ 【 摘要 】 ＨＦ是各 种慢性 肝病 的共 同病 理学基础 ， 也是 肝硬化 的必经 阶段 。积极 的抗 ＨＦ治疗可 以控制 多种肝组织 疾病 ，
的生物 Ｔ程技术 实现在精 密控 制的 ＨＦ微环境 下修复正 常或病 变的肝组织结构 ， 是 目前这 一技 术的最大 难题 ， 仍 且化费 昂贵 。 相 对 而 言 ， 鲜 的精 确 切取 的肝组 织 能 在体 外 维持 至 少 新 ２ ４ｈ的肝细 胞代 谢状 态 ， 而且 来源 于活体 的肝 脏微 环境 ， 以 可
尤其 是肝硬 化的病理进 程 。靶 点 明确 、 效 显著的抗 ＨＦ药物是 治疗 的首选 。本 研究从 Ｈ 疗 Ｆ药物 作用靶点 、 药物研究 的 体 内外模 型及药物研 究 ３个方面展开 阐述抗 ＨＦ药物 的最新研究 进展 。 【 关键词 ］肝纤 维化 ； 作用靶点 ； 内外模 型 ； 体 药物研 究 【 中图分 类号 】 ２ ２ Ｒ ８ Ｒ ８ ； ２９ ［ 文献标 识码 】 Ａ 【 文章编 号 】 ０ ５ ０ １ ２ １ ） ０ ２ — ４ ２ ９ — ６ ６（ ０ １ ２ — ８ ０
体 外培 养 活化 的 Ｈ Ｃ巾未 见表达 这 一现 象 ， 川 Ｓ 采 人 的 方 法发现 ， Ｐ Ｒ 存活化 Ｈｓ ＰＡ ｃ巾异位表 达能促使 向静息 态 转化 ， 著抑制细胞 活性 和增 殖 ， 下渊增 殖细胞核 抗原 ， 诱导 细 胞停 滞在 Ｇ ／ 期 ， ＯＧ１ 促使 细胞 以外 在捌 途径 凋ｆ 随着肝细胞 免疫学研 究的不 断深入和 ＨＳ 成肌纤维 细胞 Ｃ、