(基础医学)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治PPT课件
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11
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程 中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水 平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应 答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增 高导致肝细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
12
细胞级联反应
肝脏缺血再灌注损伤的过程是许多相关因 子联合作用产生级联反应导致最后的肝脏 功能衰竭。 大量的证据证明Kupffer 细胞、中性白细胞、 内皮细胞以及反应性氧族在缺血再灌注损 伤的发病机制中起了重要作用，这种相关 的级联反应过程导致最终结果是组织结构 的改变并引起肝细胞功能的衰竭
13
8
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可 经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由 基，形成连锁反应。 自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类 物质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构 破坏。
9
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制新进展
Kupffer细胞激活 细胞因子 细胞级联反应 T淋巴细胞 肝血红素氧合酶系统（HO-1）
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
7
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提 供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发 性增多。主要途径有： ①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并 释放出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧； ②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生 大量氧自由基，称为呼吸爆发； ③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细 胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多， 而经4价还原生成的水减少。
14
血红素氧合酶系统
血红素氧合酶是普遍存在的酶，在亚铁血 红素分解为胆绿素、一氧化碳和自由铁的 过程中起催化作用。 HO 系统的激活在缺血再灌注触发的级联反 应中可能提供了细胞保护功能。 近年来的发现认为HO 途径不仅抗氧化，而 且是作为更加复杂的细胞保护和免疫调节 系统。
Fondevila C， Shen XD et al. Biliverdin therapy protects rat livers from ischemia and reperfusion injury[J].Hepatology，2004，40(6)：1333-1341.
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制 及防治进展
1
肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏 外科中常见的病理过程,多见于需 要肝断流的肝脏外科手术,如失血 性休克、肝叶切除、肝移植等 我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
2
一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
1 钙超载 2 中性粒细胞 3 氧自由基
3
钙超载和肝脏缺血再灌注损伤
Oltean M， Pullerits R， Zhu C， et al. Donor pretreatment with FK506
reduces reperfusion injury and accelerates intestinal graft recovery in
rats[J]. Surgery，2007，141(5)：667-677.
5
钙超载引起再灌注损伤机制
①线粒体功能障碍。钙超载可干扰线Hale Waihona Puke Baidu体的 氧化磷酸化，使ATP生成减少；
②激活酶类。 Ca2+浓度升高可激活磷脂酶、 蛋白酶、核酶等，促进细胞损伤；
③促进氧自由基生成； ④再灌注性心律失常； ⑤肌原纤维过度收缩。
6
2 中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤
激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用， 造成微血管和细胞损伤。
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血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似 于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致 内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗 缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。 在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环 血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管 血栓形成。
T 淋巴细胞
越来越多的证据表明T 细胞在介导缺血再灌注引起的短 期和长期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细 胞缺血再灌注后损伤，提示T 淋巴细胞参与了损伤的病理生 理过程。 Shen 等发现T 淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较 对照组明显减轻。 Khandoga 等发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦状隙发生附 着并随着冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。 Moine等发现抗炎症介质IL-10 在缺血再灌注损伤过程中具 有保护作用，不但与抑制Kupffer 细胞释放细胞因子有关， 而且与抑制T 细胞驻留有关。 所有这些研究结果与T 细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导 作用相符合
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Kupffer细胞激活—细胞因子的释放
Kupffer 细胞是一种与肝脏缺血再灌注损伤 有关的非实质细胞， 这种驻留型巨噬细胞 可出现在肝脏的窦状隙内，肝Kupffer 细胞 在肝脏再灌注时被激活， 产生一系列炎症 性细胞因子（PGs，PAF，IL-1，TNF-α， IL-6，IFN-γ）和氧自由基，这些作为直接 的细胞毒素作用于内皮细胞和肝细胞，导 致肝脏损伤。
钙超载：各种原因引起的细胞 内钙含量异常增多，并导致细 胞结构损伤和功能代谢障碍的 现象
4
缺血-再灌注时的钙超载发生机制
①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起 的细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或 间接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将 大量Ca2+运入胞浆； ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网 膜损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运 减少。
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血红素氧合酶系统
CO 在缺血再灌注损伤中的细胞保护作用其 他的机制可能还有：抑制诱生型一氧化氮 合酶（iNOS），抑制内皮细胞凋亡。 辅以HO-1 竞争性抑制物锌原卟啉发现外源 性CO 能完全取代内源性HO-1 抑制肝脏缺 血再灌注损伤。因此，HO-1 介导的细胞保 护抗缺血再灌注损伤需要外源性CO 的产生， 并且完全能够被CO 替代。
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程 中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水 平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应 答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增 高导致肝细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
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细胞级联反应
肝脏缺血再灌注损伤的过程是许多相关因 子联合作用产生级联反应导致最后的肝脏 功能衰竭。 大量的证据证明Kupffer 细胞、中性白细胞、 内皮细胞以及反应性氧族在缺血再灌注损 伤的发病机制中起了重要作用，这种相关 的级联反应过程导致最终结果是组织结构 的改变并引起肝细胞功能的衰竭
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3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可 经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由 基，形成连锁反应。 自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类 物质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构 破坏。
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肝脏缺血再灌注损伤的发生机制新进展
Kupffer细胞激活 细胞因子 细胞级联反应 T淋巴细胞 肝血红素氧合酶系统（HO-1）
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
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3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提 供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发 性增多。主要途径有： ①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并 释放出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧； ②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生 大量氧自由基，称为呼吸爆发； ③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细 胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多， 而经4价还原生成的水减少。
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血红素氧合酶系统
血红素氧合酶是普遍存在的酶，在亚铁血 红素分解为胆绿素、一氧化碳和自由铁的 过程中起催化作用。 HO 系统的激活在缺血再灌注触发的级联反 应中可能提供了细胞保护功能。 近年来的发现认为HO 途径不仅抗氧化，而 且是作为更加复杂的细胞保护和免疫调节 系统。
Fondevila C， Shen XD et al. Biliverdin therapy protects rat livers from ischemia and reperfusion injury[J].Hepatology，2004，40(6)：1333-1341.
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制 及防治进展
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肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏 外科中常见的病理过程,多见于需 要肝断流的肝脏外科手术,如失血 性休克、肝叶切除、肝移植等 我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
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一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
1 钙超载 2 中性粒细胞 3 氧自由基
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钙超载和肝脏缺血再灌注损伤
Oltean M， Pullerits R， Zhu C， et al. Donor pretreatment with FK506
reduces reperfusion injury and accelerates intestinal graft recovery in
rats[J]. Surgery，2007，141(5)：667-677.
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钙超载引起再灌注损伤机制
①线粒体功能障碍。钙超载可干扰线Hale Waihona Puke Baidu体的 氧化磷酸化，使ATP生成减少；
②激活酶类。 Ca2+浓度升高可激活磷脂酶、 蛋白酶、核酶等，促进细胞损伤；
③促进氧自由基生成； ④再灌注性心律失常； ⑤肌原纤维过度收缩。
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2 中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤
激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用， 造成微血管和细胞损伤。
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血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似 于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致 内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗 缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。 在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环 血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管 血栓形成。
T 淋巴细胞
越来越多的证据表明T 细胞在介导缺血再灌注引起的短 期和长期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细 胞缺血再灌注后损伤，提示T 淋巴细胞参与了损伤的病理生 理过程。 Shen 等发现T 淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较 对照组明显减轻。 Khandoga 等发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦状隙发生附 着并随着冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。 Moine等发现抗炎症介质IL-10 在缺血再灌注损伤过程中具 有保护作用，不但与抑制Kupffer 细胞释放细胞因子有关， 而且与抑制T 细胞驻留有关。 所有这些研究结果与T 细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导 作用相符合
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Kupffer细胞激活—细胞因子的释放
Kupffer 细胞是一种与肝脏缺血再灌注损伤 有关的非实质细胞， 这种驻留型巨噬细胞 可出现在肝脏的窦状隙内，肝Kupffer 细胞 在肝脏再灌注时被激活， 产生一系列炎症 性细胞因子（PGs，PAF，IL-1，TNF-α， IL-6，IFN-γ）和氧自由基，这些作为直接 的细胞毒素作用于内皮细胞和肝细胞，导 致肝脏损伤。
钙超载：各种原因引起的细胞 内钙含量异常增多，并导致细 胞结构损伤和功能代谢障碍的 现象
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缺血-再灌注时的钙超载发生机制
①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起 的细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或 间接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将 大量Ca2+运入胞浆； ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网 膜损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运 减少。
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血红素氧合酶系统
CO 在缺血再灌注损伤中的细胞保护作用其 他的机制可能还有：抑制诱生型一氧化氮 合酶（iNOS），抑制内皮细胞凋亡。 辅以HO-1 竞争性抑制物锌原卟啉发现外源 性CO 能完全取代内源性HO-1 抑制肝脏缺 血再灌注损伤。因此，HO-1 介导的细胞保 护抗缺血再灌注损伤需要外源性CO 的产生， 并且完全能够被CO 替代。