肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展(1)
肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
缺血-再灌注时的钙超载发生机制
①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起 的细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或 间接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将 大量Ca2+运入胞浆； ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网 膜损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运 减少。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提 供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发 性增多。主要途径有：
①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并 释放出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧；
②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生 大量氧自由基，称为呼吸爆发；
③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细 胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多， 而经4价还原生成的水减少。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可 经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由 基，形成连锁反应。 自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类 物质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构 破坏。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制 及防治进展
中山大学附属三院麻醉科
肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏 外科中常见的病理过程,多见于需 要肝断流的肝脏外科手术,如失血 性休克、肝叶切除、肝移植等
我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防一肝脏缺血-再灌注损伤的发生机制1反应性氧中间物的产生和释放:肝脏缺氧期间大量堆积的ATP代谢产物次黄嘌呤和氧发生反应。
产生ROI。
由于ROI在结构上即其外轨道上有一个或多个不配对电子特点,因而使ROI具有高度活性和潜在的毒性。
肝脏缺血缺氧期间产生的ROI可以通过以下几个机制损伤细胞:①选择性地损伤相邻分子如脂质、蛋白质和核酸;②增加信号传递,使嗜中性粒细胞产生趋化性和被激活;③与NO反应产生高度毒性的过氧化物[2]。
大量的动物实验和临床病例证明ROI不仅在再灌注期间明显增加,且可持续24h以上,其产生的量与再灌注损伤呈正相关。
2炎性细胞的聚集在缺血再灌注损伤的组织中有中性粒细胞在损伤区域大量聚集和黏附,其聚集和黏附能力与白三烯B4、血小板活化因子、肿瘤坏死因子、白介素1等表达有关[3-4]。
聚集和黏附的中性粒细胞可通过以下机制损伤组织器官:①聚集和黏附的中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶释放增加蛋白溶解酶降解细胞外网状结构的所有成分,破坏完整细胞和使免疫球蛋白、补体和凝血因子失去活性;②中性粒细胞释放的弹力酶与ROI可以相互作用,ROI通过蛋氨酸氧化使弹力酶的抑制剂21-抗胰蛋白酶失活;③另外ROI又可以由GMP-140等黏附分子调节后,促使粒细胞黏附于微血管内皮。
因此,肝脏缺血再灌注损伤时,粒细胞、内皮细胞黏附和ROI之间的相互作用加重了组织结构的损伤。
3血管活性物质和缺血再灌注损伤一氧化氮:一氧化氮是能够使粒细胞发生黏附作用的重要介质,是由L-精氨酸通过NO合成酶合成的,其突出的作用是松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集[5-7]。
NO可通过以下作用机制参与肝脏的缺血再灌注损伤:①NO可与ROI竞争过氧化物歧化酶的介质,形成过氧化氮物,引起血管收缩,形成再灌注损伤中窦状隙血流停滞和无再流的现象;②NO还可通过继发性介质cGMP引起血管扩张,最终引起微循环的淤滞和再灌注损伤。
肝脏缺血再灌注损伤机制与药物预适应研究进展
肝脏缺血再灌注损伤机制与药物预适应研究进展【摘要】肝脏缺血再灌注损伤是指休克复苏期、肝脏手术术中夹闭肝蒂或肝移植中离体供肝缺血后重新再灌注所造成的局部和全身的损伤。
细胞内钙超载、氧自由基生成过多、细胞凋亡及炎性细胞因子的激活等是其主要的病理生理机制。
针对损伤机制的药物预适应仍是防止肝缺血再灌注损伤的主要措施。
目前研究证实有保护作用的主要有:钙离子拮抗剂、自由基清除剂、炎性细胞因子抑制剂、微循环改善药物、能量底物、中药等。
【关键词】再灌注损伤肝脏药物预适应机制细胞因子缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）损伤是指缺血器官在恢复血供之后细胞损伤更加加重的现象。
Toledo等在1975年首先认识到IR损伤是肝移植过程中一重要病理损伤状态，可导致移植肝淤血、进行性血栓形成或（和）器官坏死，导致移植失败，但直到20世纪80年代中期，“再灌注损伤（reperfusion injury）”才逐渐在肝移植文献中应用。
肝脏缺血再灌损伤（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）可分为热缺血和冷保存缺血再灌注损伤。
热缺血再灌注损伤与肝叶切除、肝移植、低血容量性休克、毒性肝损害、静脉阻塞性疾病和Budd-Chiari综合征等普遍相关；冷保存再灌注损伤发生在器官移植前的冷保存过程中，其病理表现和发病机制与热HIRI相似。
在肝脏热IR损伤中，通常将再灌注后2 h内称为早期，以氧化应激（oxidant stress）和释放反应性氧物质直接导致肝细胞损伤为特征，再灌注后6～48 h为损伤晚期，是中性白细胞聚集介导的炎症紊乱过程，同时也通过释放反应性氧物质损伤肝细胞，另外中性白细胞激活释放的弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、肝素酶、胶原酶和水化酶都对肝细胞有直接损害作用。
目前，对HIRI的机制和药物保护的研究成为学者关注的焦点，本文就肝脏热缺血再灌损伤的进展做一综述。
1 肝脏缺血再灌损伤可能的机制1.1 细胞内钙超载细胞内钙超载是HIRI主要的病理生理机制［1］，造成细胞内钙超载的主要原因有:（1）Na+/Ca2+交换异常：细胞内Na+滞留导致Na+/Ca2+交换逆转，同时细胞内酸中毒使得H+/Ca2+交换减少，蛋白激酶活化促进Na+/Ca2+交换，使胞浆Ca2+浓度升高；（2）缺血使肝细胞受损，导致对Ca2+的通透性增加，Ca2+内流增加；（3）细胞膜钙通道的蛋白变性，也使Ca2+内流增加；（4）缺血导致线粒体结构和功能受损，无氧酵解成为主要的供能方式，使细胞内ATP合成减少，Ca2+泵排Ca2+能力和内质网摄Ca2+的能力降低而导致Ca2+潴留；（5）细胞内质网的Ca2+大量异常释放，造成细胞内Ca2+的重新分布。
肝脏缺血再灌注损伤进展论文
肝脏缺血再灌注损伤研究进展[摘要] 肝脏缺血再灌注是临床上常见的病理现象，近年的研究发现钙超载与氧化应激和多种炎症因子在再灌注损伤中起着重要作用，kupffer细胞和一氧化氮分子同时具有保护和加重损伤双重作用。
[关键词]肝脏;缺血再灌注损伤；机理[中图分类号] r333.4[文献标识码] b[文章编号] 1005-0515（2011）-02-271-02[abstract] the hepatic ischemia-reperfusion injury is one common clinical pathologic event.recent studies have indicated that calcium-overloading, oxidative stress and various inflammative cytokines play very important roles in the ischemia-reperfusion injury, while kupffer cells and nitric oxide exhibit double-edge effects with protection or exacerbation in the ischemia-reperfusion injury process.keywords: liver; ischemia-reperfusion injury; mechamism.肝脏缺血再灌注损伤（iri）是临床上常见的病理现象，在肝移植、肝脏肿瘤切除手术、大出血、休克等过程都伴随iri的发生。
虽然其机制尚未完全明确，但是对其许多环节的研究已经有了突破性的进展。
1 肝脏iri的钙超载与氧化应激在缺血状况下，细胞的内部会发生一系列变化，其中最显著的是由于缺氧而导致的细胞内部钙超载。
在正常状态下，细胞质中的ca2+的浓度远低于细胞外基质和内质网，维持这个离子梯度需要多种离子泵的作用，如钠钾atp酶、钙atp酶以及镁atp酶。
肝移植后缺血再灌注损伤的研究进展
陕 西 医 学杂 志 ２ ０ ０ ２年 ８月 第 ３ 卷 第 ８ １ 期
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７３ １
综述 ・ 座 ・ 讲
肝 移 植 后 缺 血 再 灌 注 损 伤 的研 究 进 展
西安 交通 大 学 第二 医院麻 醉 科 （ １ ０ ４ 韩 新 生 赵 亚芹 综述 薛荣 亮 审校 ７００）
阻断期 ） 。在 重 建 血 供 时 ， 脏 易 受 到 进 一 步 的 损 伤 使 已 肝 经 缺 血 的 损 伤 加 剧 ， 就 被 称 为 缺 血 再 灌 注 损 伤 （－ 。 这 ＩＲ）
在 肝 移 植 领 域 中 ， 包 括 了一 个 功 能 低 下 的 移 植 物 的 常 它 见Ｉ床 结果所伴 随的多种情况 Ｌ。 Ｉ 缶 】 ］ １ 病 理 生 理 再 灌 注 开 始 后 肝 脏 的 损 伤 是 由 于 不 同 复 杂 机 制 之 问 相 互 作 用 的 结 果 ， 再 灌 注 早 期 阶段 ， 在 内皮 细 胞 肿 胀 、 血
展 普 林 格 氏 操 作 法 时 应 用 射 频 治 疗 对 不 可 手 术 切 除 的肝
化 学 引诱 剂 （Ｉ Ｃ ＮＣ） Ｉ 一 、 Ｌ ８家 族 一 成 员 的 产 生 而 起 作 用 的 。 ＡＦ拮 抗 剂 证 实 在 缓 解 供 肝 短 缺 问题 中起 重 要 作 用 ， Ｐ 因 为 它 可 降 低 脂 质 过 氧 化 及 提 高 从 无 心 跳 供 者 所 取 肝 脏
２ 外 科 相 关 情 况
全 血 管 阻 断 的 引 入 允 许 更 多 复 杂 的 肝 切 除 得 以 实
Ｉ －０是 一 种 抗 炎 细 胞 因 子 ， 过 其 对 转 录 核 因 子 Ｌ１ 通
（ —Ｂ） 抑 制 效 应 来 抑 制 炎 症 反 应 ， 近 研 究 显 示 Ｉ 一 ＮＦ Ｋ 的 最 Ｌ １ Ｏ抑 制 Ｔ — ＮＦ ａｍＲＮＡ 化 学 因 子 及 细 胞 问 粘 附 分 子 的 表 达 ， 而减轻肝 脏再灌注 损伤［。 因 ７ ］
肝脏缺血再灌注损伤保护机制的研究进展
肝脏缺血再灌注损伤保护机制的研究进展作者：李斌钱海鑫来源：《中国现代医生》2011年第25期[摘要] 肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科中常见的病理生理现象，微循环障碍、氧自由基过多及细胞凋亡等是引起损伤的重要机制，而研究发现热休克蛋白、一氧化氮、内皮素、血红素氧化酶、某些细胞因子及基因有保护肝脏、降低肝脏缺血再灌注损伤的作用，进一步研究其保护机制，对研究肝脏疾病有重要的临床意义。
[关键词] 肝脏；缺血再灌注损伤；保护机制[中图分类号] R657.3[文献标识码]A[文章编号] 1673-9701（2011）25-28-03Advances in Defense Mechanism of Hepatic Ischemia-reperfusion InjuryLI Bin1 QIAN Haixin21.The Second Hospital ofJiaxing City，Jiaxing 314000，China；2.The Affilied First Hospital of Suzhou University，Suzhou215006，China[Abstract]Hepatic ischemia-reperfusion injury is a common pathophysiological phenomenon in liver surgery， that caused by microcirculatorydisturbance， oxygen free radicals， apoptosis， and so on. Study found that heat shock protein，nitric oxide， endothelins， heme oxygenase， some cytokines and genes can protect the liver and reduce hepatic ischemia-reperfusion injury. It has important clinical significance in hepatic disease， so to further study the defense mechanism of hepatic ischemia-reperfusion injury.[Key words]Hepar；Ischemia-reperfusion injury；Defense mechanismJennings于1960年首次提出了缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IR），是指缺血的组织器官重新获得血液供应后，并没有使组织、器官功能得以恢复，反而加重其功能代谢障碍及组织结构破坏的现象。
肝脏缺血再灌注损伤保护机制的研究进展
肝脏缺血再灌注损伤保护机制的研究进展肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科中常见的病理生理现象，微循环障碍、氧自由基过多及细胞凋亡等是引起损伤的重要机制，而研究发现热休克蛋白、一氧化氮、内皮素、血红素氧化酶、某些细胞因子及基因有保护肝脏、降低肝脏缺血再灌注损伤的作用，进一步研究其保护机制，对研究肝脏疾病有重要的临床意义。
[Abstract]Hepatic ischemia-reperfusion injury is a common pathophysiological phenomenon in liver surgery，that caused by microcirculatorydisturbance，oxygen free radicals，apoptosis，and so on. Study found that heat shock protein，nitric oxide，endothelins，heme oxygenase，some cytokines and genes can protect the liver and reduce hepatic ischemia-reperfusion injury. It has important clinical significance in hepatic disease，so to further study the defense mechanism of hepatic ischemia-reperfusion injury.[Key words]Hepar；Ischemia-reperfusion injury；Defense mechanismJennings于1960年首次提出了缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IR），是指缺血的组织器官重新获得血液供应后，并没有使组织、器官功能得以恢复，反而加重其功能代谢障碍及组织结构破坏的现象。
肝移植热缺血冷保存再灌注损伤的研究进展
肝移植热缺血冷保存再灌注损伤的研究进展【摘要】肝脏在移植过程中会经历热缺血损伤、冷缺血损伤及再灌注损伤这三个连续的过程，本文将对肝脏缺血再灌注损伤机制、肝脏耐受冷热缺血的时限及采用合适的预处理及后处理方法减轻肝脏缺血再灌注损伤的研究进展作一综述。
1.热缺血冷保存再灌注损伤的机制1.1 氧自由基生成过多过多的氧自由基在肝脏的缺血再灌注损伤中发挥着重要作用。
正常情况下，机体的氧自由基维持在一个平衡的状态，然而在肝脏缺血再灌注损伤时，这个平衡便被打破，氧自由基含量增加。
Iwamoto等的研究也表明，肝移植肝脏缺血再灌注后氧自由基的含量明显增加[1]。
肝脏缺血再灌注损伤时氧自由基增多，可能的机制有以下几点：①缺氧情况下，黄嘌呤氧化酶系统活性增加，催化次黄嘌呤转化黄嘌呤增多，产生大量的氧自由基[2]；②再灌注时，缺氧的状态已被纠正，但线粒体内呼吸相关酶的活性尚未完全恢复，大量的氧经单电子途径被还原成氧自由基[3]；③白细胞、枯否细胞及内皮细胞受缺氧刺激，在活化时出现呼吸爆发，通过细胞膜上的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶释放大量氧自由基；④缺氧时细胞内抗氧化酶的活性降低，清除氧自由基的能力减弱[4]。
氧自由基造成肝脏热缺血冷保存再灌注损伤的机制主要是：①氧化细胞膜上的一些脂类，生成多种毒性很强的脂质过氧化物，从而损伤细胞；②氧化细胞核核内DNA双链结构，引起DNA突变从而造成肝细胞损伤；③产生血小板激活因子及白三烯，对肝窦内皮细胞膜的结构和功能进行破坏；④诱导血小板及粒细胞在微血管中粘附、聚集，造成微循环障碍[2]；⑤作用于一些细胞内的活性因子，产生一系列复杂的生化反应，从而对肝细胞造成损伤。
1.2 钙超载肝脏再灌注损伤过程中细胞内钙超载是引起肝细胞损伤的重要原因[5]。
缺血再灌注损伤时，由于细胞膜对钙离子通透性增加、Na+/Ca+交换异常、线粒体内Ca+泵排Ca+能力和内质网摄Ca+能力降低等原因造成细胞内钙超载，并通过以下机制造成肝细胞损伤：①抑制ATP合成，加快ATP的消耗，从而影响细胞内的能量供应，加重细胞损伤；②激活Ca+依赖性降解酶，破坏细胞膜双分子层结构，并导致细胞骨架完整性的破坏；③激活肝脏枯否细胞，从而释放大量毒性介质，引起肝脏损伤。
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防肝脏是人体最大的器官之一，负责代谢、排泄和合成。
但是，肝脏也是一个容易受到缺血再灌注损伤（I/R）的器官之一。
缺血再灌注损伤是指器官在缺血导致的缺氧状态下再次输送氧气和营养物质时发生的损伤。
肝脏缺血再灌注损伤是肝移植、肝手术等医疗过程中常见的问题。
为了更好地了解肝脏缺血再灌注损伤的发生机制和预防方法，我们需要深入探讨。
一、肝脏缺血再灌注损伤的发生机制肝脏缺血再灌注损伤的发生机制非常复杂。
一般来说，它主要包括以下几个方面：1.缺血造成的低氧状态。
肝脏在缺血的情况下会失去氧气和营养物质，导致细胞内能量供应不足。
这会引起一系列的代谢变化，导致细胞功能异常和细胞死亡。
2.再灌注引起的氧化损伤。
再灌注时，由于氧的重新供应和自由基的产生，肝脏受到氧化损伤是不可避免的。
有研究表明，再灌注会引起一系列活性氧和活性氮物质的释放，导致细胞膜脂质过氧化，细胞结构受损以及特定信号通路的激活。
3.炎症反应的加剧。
缺血再灌注会激发机体的免疫反应，释放炎性因子。
炎性因子参与了炎症反应，具有促进组织的修复和再生作用，但是如果炎症反应过激，会对肝脏造成更大的伤害。
二、肝脏缺血再灌注损伤的预防虽然无法完全避免肝脏缺血再灌注损伤的发生，但是有一些方案可以采取降低其发生概率和降低损伤的程度。
1.改善缺血再灌注所引起的低氧状态。
操作者要做好肝脏缺血的手术、麻醉等方面工作，尽量减轻缺血时导致的缺氧状态。
术前可给予适当的补氧、红细胞输血以及弥散性氧压监测等措施。
2.抗氧化剂的应用。
可以在手术中使用一些抗氧化剂来减轻再灌注时引起的氧化损伤。
例如，维生素C、维生素E、谷胱甘肽等抗氧化剂。
3.预防和调节炎症反应。
在肝移植或手术前，可以使用类固醇、非甾体抗炎药等药物，抑制机体的炎症反应，减少对肝脏的损伤。
4.加强监测和术后支持。
在肝移植或手术后，需要密切监测患者的肝功能，并进行必要的支持治疗，包括输血、肝素治疗、饮食调整等等。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展
器官移植 ２ １ ９月第 １卷第 ５期 ０ ０年
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３１ ・ ７
肝 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 发 生 机 制 研 究 进 展
王冰 综述 汪根树 陈规 划 审校
肝脏缺血再灌 注损伤 是指肝 脏组 织缺 血一段 时 间后恢 复血液灌注 ，不但 不能 使其 功能 和结构 得 以恢 复 ，反 而加 重其功 能障碍 和结 构损 伤 的现象 。肝脏缺 血再 灌注 损伤 常 见于失血性休 克 、肝切 除术 和肝 移植 等临 床情况 。移植肝 除了要经历与其他 情况 相 同的热 缺血再 灌 注损伤外 ，还需
基 ，即 不 配 对 电 子 位 于 氧 原 子 上 ，如 超 氧 阴 离 子 自 由 基 、
羟 自由基 （ Ｈ・） Ｏ 。在 正常生 理 条件 下 ，机体 自身不 断产
生氧 自由基 ，又不 断将其 清除 ，使 氧 自由基 维持在 一个 动
态平衡状态。Ｍｃ ｏ 通 过研 究提 出 ，过 多的氧 自由基 在 Ｃｒ ｊ ｄ
各种原因引起 的细胞 内钙 含量异 常增 多并 导致 细胞结 构损 伤和功能 代 谢 障 碍 的现 象 称 为钙 超 载 （ ａ ｉｍ ｏｅ－ ｃｌ ｕ ｖｒ ｃ ｌａ ） ｏｄ 。细胞 内钙超载是肝 脏缺血再 灌 注损伤 的重要病 理生 理机制 Ｊ 。正常生理条件下 ，肝 细胞维持 细胞 内外 ｃ ２ ａ 的 动态平衡 ，当细胞 内钙 超载 时可 引起磷 脂酶 的激 活 ，破 坏 细胞 和线 粒体 膜 ，最 终导 致 细胞 死 亡 ，而 下 调 线粒 体பைடு நூலகம்内 ｃ 的浓度可 以减轻 缺血再 灌 注对肝 脏 的损伤 。细胞 内 ａ 钙超 载引起肝 细胞损伤 的机制如下 ：（ ）线粒体功能 障碍 ： １ 细胞浆 内的 ｃ 浓度增高使线粒体 摄取 ｃ “增加 ，并 在线 ａ ａ 粒体 内形成磷 酸钙 沉积 ，造 成三磷 腺苷 （ｄ ｎｓ ｅｔｐ ｏ— ａｅｏｉ ｉｈｓ ｎ ｒ ｐ ａ ，Ａ Ｐ ｈｔ ｅ Ｔ ）合成减少 。 （ ）激 活钙 依赖 性降解 酶 ：胞 浆 ２ 内高浓度 的 ｃ 可激 活多种钙 依赖 性降解 酶 ，如 磷脂 酶 ｃ ａ 和磷脂酶 Ａ 等 ，促进 膜磷 脂水解 ，造成细胞膜 双分子层 结 构 的紊乱 ，细胞 膜及 细胞 器质膜 受损 ；蛋 白酶 的激 活可 导
肝脏缺血再灌注损伤机制研究进展
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73 9
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肝移植缺血再灌注损伤分子机制的研究进展
２０ ０ ９年 １ 月
肝
胆
胰
外
科
杂
志
Ｖ０ Ｎｏ １ ｌ ２ｌ ．
Ｊ ｕ ｎ ｌ ｆＨｅ ａ ｏ ａ ｃ ｅ ｔｂ ｌ ｒ ｕ ｇ ｒ ｏ ｒ ａ ｐ ｔ ｐ ｎ ｒ ａ ｏ ｉ２ ０ ａ ． ０９
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文献综述 ・
了 解 １ 肝 脏 缺血 再 灌 注 损 伤 的分 子 机 制
减 少 移 植 物 内单 核 细 胞 浸 润 及 巨 噬 细 胞／ ｈ Ｔ １型 促 炎 症 反 应
细胞 因子 的表 达 ， 而 减轻 巾性 粒 细 胞 存组 织 中的 浸 润 。 从
１１ 细 胞 级 联 反 应 肝 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 的过 程 是 许 多 相 ． 关 因子 联 合 作 用 产生 级 联 反 应 导 致最 后 的肝 脏 功 能 衰竭 。大 量 的证 据证 明 Ｋ ｐ ｅ 细 胞 、 性 白细 胞 、 皮 细 胞 以及 反 应 ｕｆｒ 中 内
此外 ． 由于 边 缘性 供 肝 对 缺 血 再 灌 注非 常 敏 感 ， 加 剧 了 供 这
体器 官 的 短 缺 。因此 减 少 缺血 再 灌 注 损 伤 能增 加 获 得 手 术 成 功 的患 者 数 量 。近 年 来 ， 随着 器 官 移 植 的迅 速 发 展 ， 官 保 护 器 有 关 的 问 题 再 次 成 为 研 究 的 热 点 ， 文 对 相 关 文 献 作 一 综 本 述 ． 助 于 对 缺 血 再 灌 注 损 伤 中 复 杂 的 分 子 基 础 有 更 好 的 有
。
胞 问 的相 互作 用 。中性 粒 细胞 的积 蓄 和 活化 加 剧 了微 循 环 障 碍 并 且 移 行 进 入 损 伤 组 织 。 一旦 外 渗 和移 行 发 生 ， 性 粒 细 中
(优选)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程 中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水 平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应 答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增 高导致肝细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似 于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致 内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗 缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。 在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环 血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管 血栓形成。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治
肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。
本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。
肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。
目前。
肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。
1.肝脏缺血再灌注损伤的机制肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。
研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。
另外，血小板、补体也有参与。
活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。
损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。
2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。
氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。
3.肝脏缺血与细胞内钙超载正常生理状况下，细胞内钙浓度被胞外的钙浓度低，但是肝脏缺血再灌注的时候，细胞内的钙是超载的，这也是肝脏缺血再灌注主要的病理生理机制。
肝脏缺血再灌注损伤保护机制的研究进展
诱 导后 ， 克因子被激活 ， Ｓ ７ 、 Ｓ７ 在转录水平迅 速升 热休 Ｈ Ｐ０ Ｈ Ｐ３
高 。在肝缺血再灌注损 伤中 ， 血肝细胞可上调 Ｈ Ｐ ０表达 基 缺 Ｓ７ 因， 从而在蛋 白和 ｍＲ Ａ水平 均有 显著性升高 。 Ｎ
２ 中国现代医生 ＣＨ Ｎ ８ Ｉ Ａ ＭＯＤＥ Ｎ Ｄ Ｒ ＯＣＴ ＯＲ
ｃｉｉａ ｓ ｎｆ ａ ｃ ｅ ａｉ ｄｓ ａ ｅ Ｓ ｒ ｅ ｕ ｙｔｅｄ ｆ ｓ ｅ ｈ ｎ ｓ ｏ ｐ ｔ ｃ ｅ ａ ｒｐ ｒ ｓ ｎｉｊ ｒ ． ｌ ｃ ｌ ｉ ｉ ｃ ｎ ｅ ｎｈ ｐ ｔ ｉｅ ｓ ， Ｏ ｏｆ ｔ ｒ ｔｄ ｅｅ ｅｍ ｃ ａ ｉ ｎ ｇ ｉ ｉ ｃ ｔ ｕ ｈ ｓ ｈ ｎ ｍ ｆ ｅ ａｉ ｉ ｈ ｍｉ－ ｅ ｅｆ ｉ ｕ ｙ ｈ ｃｓ ｕ ｏ ｎ
ｍｉ ｒ ｃｒ ｕ ａ ０ ｙ ｓｕ ｈ ｎ ｅ， ｘ ｇ ｎ ｆｅ ａ ｉ ａ ｓ ｐ ｐ ｏ ｉ ， ｎ Ｏ ｏ ． ｔ ｄ ｕ ｄ ｔ ａ ｅ ｔ ｈ ｃ ｒ ｔ ｉ ｎ ｔｉ ｏ ｉ ｅ ｎ ｏｈ ｌｎ ， ｃ ｏ ｉｃ ｌｔ ｒ ｔ ｒ ａ ｃ ｏ ｙ ｅ ｒ ｅ ｒ ｄ ｃ ｌ ，ａ ｏ ｔ ｓ ｓ ａ ｄ Ｓ ｎ Ｓ ｕ ｙ ｆ ｎ ｈ ｔ ａ ｏ ｋ ｐ ｏｅ ｎ， ｉ ｃ ｘ ｄ ，ｅ ｄ ｔ ｅ ｓ ｏ ｈ ｓ ｒ： ｉ
胞裂解 释放 的血 红素可 直接损 伤细胞 膜 、 酶及 Ｄ Ａ， Ｎ 并且 能产
等 细胞分 泌产生 的物质 ， 其具 有扩 张血管 、 抑制 血小板 聚集 、 降
低 白细胞 与血 管 内皮 细胞之 间的粘 附 ， 与超 氧化物 反应生 成过
氧 化亚 硝化物 的作 用 。在 Ｈ Ｒ 中 ， Ｏ的来 源不 同 ， 作用 也 ＩＩ Ｎ 其 不 一样 ， 由诱导 型一氧化氮合 成酶来源 的 Ｎ 如 Ｏ引起损 伤作用 ， 但 有 实验 发现 特异性 的诱 导 型一 氧化氮 合成 酶抑 制剂 具有 保 护 作用 问； 内皮型一 氧化 氮合成 酶来源 的 Ｎ Ｏ有 维持微 循环 的 血 流灌注 的作用 ， 有研 究表 明有抑制 内皮型一 氧化 氮合成酶 作 用 的 物质 可 以降低微 循环 的血 流灌 注 、 而加重 肝脏 的损 伤 。 从 Ｎ Ｏ可 以 调节 Ｎ —ＫＢ等 转 录 因子 的活性 ， 制 Ｉ一 ２等 细胞 Ｆ 抑 Ｌ１ 因子 的释放 ， 少肝 细胞 和 内皮 细胞 的凋亡 ， 而 减轻 肝脏 的 减 从
肝缺血再灌注损伤分子机制的研究进展
除后 ， 肝血供恢复 ， 然而肝并没有 因此恢 复正常生理 功能 ， 反 而造成并加重损伤 的现象 。现有关于 Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ的研究 ， 主要可以归纳为 ３ 种损伤原 因 ： 氧化应激 ， 白细胞 的聚集 ， 钙超载 。这几个方 面可以同时发生 ， 相互影 响， 互 相作用。然而关 于信号通路方 面的研究 较 少 。研究具体 的信号通路可以更好地解释 ＨＩ Ｒ Ｉ 在分子 层面 的损 伤机制 ， 有 利于形 成预 防 Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ 的措施 ， 减轻 Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ ， 促进新药 的研 发 。因此 ， 本文着重信号转导和分子学机制方 面的作用 ， 就最新的研究进行描述 。
ｃ ｈ ｕ ａ ｎ ６ １ ０ ５ ０ ０， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ ｄ ｕ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ， Ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ ｄ ｕ Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ ６ １ ０ ５ ０ ０， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ３ ． Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｈｕ ｍａ ｎ Ａ—
为Ｐ Ｉ ３ Ｋ ｓ家 族 。Ａ Ｋ Ｔ蛋 白激 酶 Ｂ（ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ Ｂ，
Ｐ Ｋ Ｂ） ， 是 Ｐ Ｉ ３ Ｋ 的 直 接靶 蛋 白 ， 可 活 化 下 游 的 多种 靶
分子… 。
ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ， Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ ） 是 肝手术 、 肝 移 植 中 常 见 的病 理 生 理 现
磷 酸化 和脱 磷 酸化是 细胞 的基本 活动 过程 中起关
键 性作 用 的调 节机 制 。磷 酸 化 可 活化 功 能 ， 脱磷 酸化
肝脏缺血再灌注损伤机制研究进展
１４０–１４９.[３０]杨林ꎬ肖桂林.灵芝煎剂治疗急性鹅膏毒蕈中毒的实验研究[Ｄ].中南大学 ２００７－０５－０１:１－４７.[３１]ＳＡＨＩＮＡꎬＡＲＩＣＩＭＡꎬＹＩＬＭＡＺＹꎬｅｔａｌ.ＡＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆＳｉｌｉｂｉｎｉｎａｎｄＲｅｓｅｒａｔｒｏｌｉｎＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇＳｌｐｈａ－Ａｍａｎｉｔｉｎ－ＩｎｄｕｃｅｄＨｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＢａｓｉｃＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１２２(６):６３３－６４２.(收稿日期:２０１８－０９－１７㊀㊀修回日期:２０１９－０１－０７)(责任编辑:章㊀敏)作者单位:４２１００１湖南衡阳ꎬ南华大学附属第二医院肝胆外科(王耀华㊁秦春宏)通信作者:秦春宏ꎬ电子信箱:８３４２６３６７７＠ｑｑ.ｃｏｍ肝脏缺血再灌注损伤机制研究进展王耀华ꎬ秦春宏[摘要]缺血再灌注损伤(ＩｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙＩＲＩ)是指机体器官或组织遭受缺血㊁缺氧打击ꎬ恢复血供氧供不仅不能恢复该器官或组织的结构和功能ꎬ反而加重器官或组织的结构和功能的损伤ꎬ大脑㊁心脏㊁肝脏㊁肾脏㊁胃肠道等多个脏器常发生ＩＲＩꎬＨＩＲＩ发生机制十分复杂ꎬ多学科㊁多细胞㊁多因子相互交织ꎬ本文综合最近的国内外资料将ＨＩＲＩ发生机制做一综述ꎮ[关键词]肝缺血再灌注损伤ꎻ细胞凋亡ꎻ氧化应激反应[中图分类号]Ｒ６５７ ３[文献标识码]Ａ[文章编号]１６７２￣７１９３(２０１９)０２￣０１４６￣０４Ｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ １６７２￣７１９３ ２０１９ ０２.０１４㊀㊀肝脏作为一个门静脉和动脉双供血器官ꎬ似乎暗示着其对缺血的高敏感性ꎬ是最常发生缺血再灌注损伤的器官之一ꎮ肝脏严重创伤㊁休克㊁扩大肝叶切除㊁肝移植等都可发生缺血再灌注损伤ꎬ虽然目前肝脏外科技术及手术设备日益提高ꎬ肝脏手术安全性得到一定的提升ꎬ但肝脏缺血再灌注损伤(ＨｅｐａｔｉｃｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙＨＩＲＩ)依然是一个影响肝脏围手术期并发症的发病率和死亡率的主要来源ꎮＨＩＲＩ是一个复杂综合的病理生理过程ꎬ其发生机制包括:无氧代谢㊁钙离子超载㊁氧化应激反应㊁线粒体结构功能的损坏㊁库普细胞激活和中性粒细胞的活化聚集㊁细胞因子作用㊁微循环障碍㊁细胞凋亡与细胞自噬等ꎬ这些机制相互关联反馈ꎬ其确切全面的机制有待进一步探究ꎬ本文综合最近的国内外资料将ＨＩＲＩ发生机制做一综述ꎮ１无氧代谢组织细胞在缺血缺氧条件下ꎬ组织细胞的有氧代谢㊁三羧酸循环受到抑制ꎬ无氧代谢㊁无氧酵解取而代之ꎬ无氧酵解产生的三磷酸腺苷(ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＴｒｉｐｈｏｓ￣ｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)远远少于三羧酸循环ꎬ组织中ＡＴＰ被快速的消耗ꎬＦｅｒｒｉｇｎｏ研究表明ꎬ在缺氧的条件下ꎬ细胞主要进行无氧代谢ꎬ浪费ＡＴＰ和糖原储存ꎬ并在灌注液中释放大量未加工的乳酸[１]ꎮ肝细胞组织内一系列依赖ＡＴＰ的活动和酶活性受到抑制ꎬ无氧代谢产生大量的乳酸㊁丙酮堆积在细胞组织中ꎬ产生了细胞质中的酸性环境ꎬ从而进一步抑制了大量的酶活性ꎬ肝组织正常功能及结构受到破坏ꎻ此外ＡＴＰ消耗增加产生大量黄嘌呤㊁次黄嘌呤ꎬ后者在再灌注时可形成活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｉｄｅｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)ꎬＲＯＳ促发氧化应激反应ꎬ加重肝组织的损害ꎮ２钙离子超载目前研究发现Ｃａ２＋超载是缺血/再灌注损伤的主要刺激因子之一[２]ꎬ生理条件下细胞膜选择通透性和钙泵及内质网作用维持细胞内正常的Ｃａ２＋浓度即钙平衡ꎬ组织细胞在缺氧时ꎬ无氧代谢产生的ＡＴＰ不足ꎬ钙泵活性减低ꎬＣａ２＋不能主动转移到细胞外ꎬ此外内质网钙泵活性降低ꎬ摄取Ｃａ２＋能力下降ꎬ同时内质网释放Ｃａ２＋ꎬ进一步加重Ｃａ２＋在细胞内的蓄积ꎻｚｈｕｐ等研究发现ꎬ上调受体－相互作用蛋白３(Ｒｉｐｋ３)诱发内质网应激反应ꎬ并伴有细胞内Ｃａ２＋水平升高([Ｃａ２＋]ｃ)和黄嘌呤氧化酶(ＸＯ)表达ꎮ激活的ＸＯ升高细胞ＲＯＳꎬ介导线粒体的渗透性转移孔(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅｍＰＴＰ)开放和心肌细胞坏死[３]ꎮ除了细胞内出现Ｃａ２＋超载ꎬ在缺血再灌注时ꎬ线粒体同样会出现Ｃａ２＋超载ꎮ在缺血缺氧刺激下ꎬ线粒体膜电位差减低ꎬ在ＡＴＰ合酶刺激下ＡＴＰ分解增强ꎬ促进Ｃａ２＋/Ｈ＋交换ꎬ使线粒体膜内Ｈ＋转移到膜外ꎬＣａ２＋转移到线粒体膜内ꎬ从而导致线粒体膜内Ｃａ＋超载[４]ꎮＣａ２＋超载促进ｍＰＴＰ持续开放ꎬ导致呼吸链解偶联ꎬ电子传递障碍ꎬ促进细胞凋亡ꎮＣａ２＋超载还可以诱导ＲＯＳ的产生ꎬ加重氧化应激反应ꎬ导致细胞功能紊乱ꎮ３氧化应激反应众所周知ꎬ氧化应激在ＨＩＲＩ中起到相当重要的作用ꎮ过度氧化应激主要是由于再灌注过程中产生的活性氧(ＲＯＳ)引起的ꎬＲＯＳ的异常形成导致生物膜损伤ꎬ最终坏死或凋亡细胞死亡ꎬＲＯＳ的产生非常复杂ꎮ在正常的生理条件下ꎬＲＯＳ的产生高度局限于特定的亚细胞位点ꎬ并受一些负反馈机制的调控[６ꎬ７]ꎮ在哺乳动物细胞中有很多产生ＲＯＳ的酶系统ꎬ其中有四种酶系统占据主导地位ꎮ这些包括ＮＡＤＰＨ氧化酶ꎬ黄嘌呤氧化酶ꎬＮＯ解偶联的合成酶和线粒体电子传递链ꎮ这些来源之间存在着大量的相互作用ꎬ例如激活一个可以导致其他的激活ꎮ这可能导致正反馈过程ꎬ从而进一步增加ＲＯＳ的产生和氧化应激[８]ꎮＲＯＳ在错误的时间出现在错误的位置ꎬ或产生过多的ＲＯＳꎬ都会导致氧化应激ꎬ从而导致细胞功能紊乱和细胞凋亡[９]ꎮ机体内存在多种抗氧化酶ꎬ如超氧化物歧化酶㊁过氧化氢酶㊁谷胱甘肽㊁维生素Ｅ等都可以抑制ＲＯＳ的过氧化反应ꎮ何其宽等[１０]研究表明外泌体可以够上调内源性抗氧化酶的水平ꎬ减轻脂质氧化应激反应ꎬ从而缓解ＨＩＲＩꎮ４线粒体结构功能的损坏线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一ꎬ参与细胞的多种活动ꎬ除了氧化磷酸化产生细胞生理生化反应所需的ＡＴＰ为细胞提供能量ꎬ线粒体还参与一些生物合成ꎬ包括血红素㊁氨基酸㊁脂质等[１１]ꎻ另外线粒体对调节离子稳态㊁细胞生长㊁氧化还原信号和细胞死亡也很重要[１２]ꎮ肝脏疾病常伴有线粒体功能紊乱ꎬ而线粒体疾病似乎会对肝细胞造成损害ꎮ在缺血缺氧条件下ꎬ线粒体氧化磷酸化收到破坏ꎬＡＴＰ生成减少ꎬＲＯＳ大量产生ꎬ加上Ｃａ２＋离子超载导致线粒体线粒体膜渗透性转换孔(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅꎬＭＰＴＰ)的持续开放ꎬ继而发生呼吸链解偶联ꎬ电子传递障碍ꎬ促进细胞凋亡ꎮ线粒体损伤期间ꎬ线粒体的渗透性转移(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎＭＰＴ)被持续启动ꎬ线粒体内膜通透性屏障破坏ꎬ允许分子质量在１ ５ｋＤａ下的溶质自由穿过内膜[１３]ꎮＭＰＴ通过Ｂａｘ(一种促凋亡Ｂｃｌ－２家族成员)形成的通道ꎬ促进线粒体膜间空间中某些凋亡因子(如细胞色素ｃ)的释放ꎬ细胞色素ｃ的释放进入细胞外培养基引发了ｃａｓｐａｓｅ－和ＡＴＰ依赖的凋亡ꎮ在Ｉ/Ｒ后ꎬ虽然细胞死亡的主要类型是坏死ꎬ但ＭＰＴ的发生也可以诱导缺血性肝细胞的凋亡１４ꎬ１５ꎬ１６]ꎮ５库普细胞(Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌ)和中性粒细胞的激活库普细胞是位于肝血窦内的特殊的巨噬细胞ꎬ是单核吞噬细胞系统(ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｐｈａｇｏｃｙｔｅｓｙｓｔｅｍ)的一部分ꎬ在缺血再灌注的早期阶段ꎬＫｕｐｆｆｅｒ细胞就会被激活ꎬ除了引起ＲＯＳ的大量产生ꎬ还可以增加一些促炎趋化因子和细胞因子的释放ꎬ如肿瘤坏死因子(ＴＮＦ－α)㊁白介素(ＩＬ－１２和ＩＬ－１β)㊁巨噬细胞炎性蛋白(ＭＩＰ－２)等ꎬ这些因子的释放可促进和放大随后的中性粒细胞介导的炎症反应[１７ꎬ１８]ꎮ受到早期阶段促炎因子和趋化因子的刺激ꎬ中性粒细胞黏附㊁集聚到肝脏间隙内ꎬ这些中性粒细胞释放大量的蛋白酶(如胶原酶㊁弹性蛋白酶㊁组织蛋白酶Ｇ)ꎬ它们对细胞膜和基质成分起作用ꎬ从而促进细胞降解[１９]ꎮ中性粒细胞还通过释放炎症介质来驱动肝脏损伤的炎症ꎬ包括蛋白水解酶㊁脂溶酶２㊁花生四烯酸代谢物和活性氧(ＲＯＳ)[２０]ꎻ中性粒细胞在ｍａｃｌ－１的粘附作用下ꎬ通过ＮＡＤＰＨ氧化酶和脱粒ꎬ释放髓过氧化物酶(ＭＰＯ)和蛋白酶ꎬ引起超氧化物的形成[２１]ꎮ它可以直接引起肝内皮损伤或通过触发其他炎症介质间接诱发组织损伤ꎮ６细胞因子作用ＨＩＲＩ时库普细胞和中性粒细胞等炎性细胞产生大量的细胞因子ꎬ这些细胞因子在ＨＩＲＩ病理生理过程中扮演着促炎和抗炎反应的双重角色ꎬ肿瘤坏死因子－(ＴＮＦ－ａ)和白细胞介素－１(ＩＬ－１)ꎬ在大多数组织中介导对Ｉ/Ｒ反应的中处于中心位置ꎮ巨噬细胞在Ｉ/Ｒ中是ＴＮＦ－ａ的主要来源ꎬ但许多其他细胞类型也可产生ＴＮＦ－ａꎮ这种细胞因子可以通过旁分泌引起局部反应ꎬ但也可以足够的浓度进入循环ꎬ对遥远的位点发挥作用ꎮＴＮＦ－ａ对其特异性受体的结合导致核因子(ＮＦ－ｋＢ)和其他转录因子激活㊁趋化因子表达㊁ＲＯＳ形成和粘附分子(包括如细胞内粘附分子ＩＣＡＭꎬ和血管细胞粘附分子ＶＣＡＭ)表达ꎬ这些活动刺激了细胞组织中中性粒细胞的招募和激活[２２]ꎬ从而通过释放ＲＯＳ和蛋白酶促进肝实质损伤ꎮ另外ＩＬ－１和ＴＮＦ－α招募和激活ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞ꎬ产生集落刺激因子㊁干扰素γ和ＴＮＦ－βꎬ这些细胞因子放大ＫＣ激活和ＴＮＦ－α和ＩＬ－１的分泌ꎬ促进中性粒细胞招募并黏附于肝血窦[２３ꎬ２４]ꎮ血小板激活因子可促进中性粒细胞生成超氧化物ꎬ白三烯Ｂ４可放大中性粒细胞的反应ꎮ而ＩＬ－４㊁ＩＬ－５㊁ＩＬ－１０和ＩＬ－１３在肝脏缺血再灌注损伤中扮演着抗炎作用ꎮ７微循环障碍末端门静脉和中央静脉是组成肝微脉管和肝窦状静脉两种主要的血管ꎬ在ＨＩＲＩ发生过程中ꎬ扩血管因子(ＮＯ)与缩血管因子(内皮素－１ＥＴ－１)平衡被打破ꎬ导致肝微脉管收缩ꎮ肝脏微循环结构及功能出现障碍ꎬ表现末端门静脉和中央静脉直径缩小ꎬ静脉内红细胞速度降低和肝血窦中灌注的红细胞减少ꎬ肝静脉和肝血都中白细胞旋转黏附能力的增强[２５]ꎮ此外还导致活性氧的产生㊁内皮细胞损伤㊁白蛋白外泄㊁肥大细胞的脱粒等ꎮ黏附分子与趋化因子促进白细胞旋转和黏附于后毛细血管ꎬ加剧了内皮细胞和基底膜受损ꎮ研究表明丹参能够通过抑制内皮细胞和白细胞分泌黏附分子ꎬ抑制ＮＡＤＰＨ氧化酶和血小板聚集ꎬ减弱肥大细胞的脱粒来改善微循环ꎬ减轻ＨＩ￣ＲＩ[２６]ꎮ８细胞凋亡与自噬肝细胞有多种不同形式的死亡ꎬ如坏死㊁凋亡和坏死性凋亡ꎬ细胞凋亡是主动性㊁程序性细胞死亡的一种受控形式ꎮ它允许在多细胞生物中去除受损的㊁衰老的或不需要的细胞ꎬ不会引起炎症反应ꎬ也不破坏细胞环境[１７]ꎮ肝细胞凋亡大体可分为内源性途径和外源性途径ꎬ内源性细胞凋亡凋亡途径由ｃａｓｐａｓｅ介导ꎬ内源性途径激活ｂ细胞淋巴瘤２((Ｂ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ－２ｂｃｌ－２)家族成员ꎬ促进线粒体外膜透化作用ꎬ释放细胞色素ｃꎬ随后半胱天冬酶(ｃａｓｐａｓｅ)激活[２７ꎬ２８]ꎬ形成凋亡体ꎮ外源性细胞凋亡途径通常由肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)家族成员触发ꎬ包括ＴＮＦ本身㊁Ｆａｓ配体和ＴＮＦ相关的凋亡诱导配体(ＴＲＡＩＬ)[２９]ꎮ内源性和外源性途径之间是相互联系的ꎮ降低ｃａｓｐａｓｅ的表达ꎬ提高抗凋亡ｂ细胞淋巴瘤２(Ｂｃｌ－２)㊁核因子ｋａｐｐａ(ＮＦ－κＢ)水平可以起到抗凋亡的作用ꎮ自噬是一种细胞内自我消化途径ꎬ通过溶酶体参与降解去除异常细胞器㊁畸形蛋白㊁多余的细胞器㊁ＲＯＳ的清除和细胞死亡的调节[３０]ꎬ目前ꎬ在哺乳动物细胞中已经鉴定出了３０个自噬相关蛋白(ＡＴＧ)ꎬ其中１８个被指定为自噬体形成的核心组成部分我们猜想自噬参与了细胞凋亡ꎬＡＴＧ引导自噬体的形成和延伸ꎬ自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体(ａｕｔｏｌｙｓｏ￣ｓｏｍｅ)ꎬ选择性地或非选择性地对目标细胞成分进行融合水解ꎮ结构异常或功能失调的线粒体通过选择性自噬清除ꎬ这一过程被称为线粒体自噬ꎮ线粒体自噬可以阻止细胞毒性产物的堆积ꎬ受损或不充分的线粒体自噬会破坏受损的线粒体ꎬ导致ＲＯＳ的不受控制的增加ꎬ线粒体ＤＮＡ的突变ꎬ能量衰竭ꎬ最终导致细胞死亡ꎮ虽然自噬能维持组织细胞的正常功能ꎬ但是过度的自噬也有可能会促进病理损伤ꎮ综上所述ꎬ目前已有的研究资料表明ＨＩＲＩ是一个多细胞㊁多亚细胞器㊁多细胞因子参与相互关联的综合复杂过程ꎮ氧化应激㊁炎性反应㊁线粒体损伤㊁能量缺乏㊁微循环障碍㊁细胞凋亡等被认为是ＨＩＲＩ的主要推手ꎻ相信在未来会有更多的机制被揭晓ꎻＨＩＲＩ严重影响了肝脏手术术后效果ꎬ甚至危及患者生命ꎬ最大程度减轻ＨＩＲＩ是临床医生及科研人员一直探索的方向ꎬ目前ＨＩＲＩ的防治主要措施有缺血预处理㊁提高手术技能缩短缺血时间㊁优化阻断出入肝血流方式㊁药物预处理㊁低温缺血再灌注等ꎬ多种措施联合应用可以取得一个较好的防治效果ꎮ只有进一步全面的探究并认识ＩＲＩ的病理生理机制ꎬ才能为ＩＲＩ防治取得更好的效果ꎮʌ参考文献ɔ[１]ＦＥＲＲＩＧＮＯＡꎬＤＩＰＡＳＱＵＡＬＧꎬＢＩＡＮＣＨＩＡꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔ￣ａｂｏｌｉｃｓｈｉｆｔｉｎｌｉｖｅｒ:ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｅｍｐｅｒａ￣ｔｕｒｅａｎｄｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ａｌｐｈａ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓ￣ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２１(４):１１０８－１１１６.[２]ＨＵＳꎬＺＨＵＰꎬＺＨＯＵＨꎬｅｔａｌ.Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ－ＩｎｄｕｃｅｄＰｒｏ￣ｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｎＣａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓＡｇａｉｎｓｔＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙＰａｒｔｌｙＴｈｒｏｕｇｈＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＩＰ３ＲａｎｄＳＥＲＣＡ２ａＶｉａＡｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｏｆＥＲＫ１[Ｊ].ＡｒｑＢｒａｓＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１８ꎬ１１０(１):４４－５１.[３]ＺＨＵＰꎬＨＵＳꎬＪＩＮＱꎬｅｔａｌ.Ｒｉｐｋ３ｐｒｏｍｏｔｅｓＥＲｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｒｄｉａｃＩＲｉｎｊｕｒｙ:Ａｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｖｏｌｖｉｎｇｃａｌｃｉｕｍｏｖｅｒｌｏａｄ/ＸＯ/ＲＯＳ/ｍＰＴＰｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ１６:１５７－１６８.[４]ＡＬＤＡＫＫＡＫＭꎬＳＴＯＷＥＤＦꎬＣＨＥＮＧＱꎬｅｔａｌ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａｌｍａｔｒｉｘＫ＋ｆｌｕｘｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｌａｒｇｅ－ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅＣａ２＋－ａｃｔｉｖａｔｅｄＫ＋ｃｈａｎｎｅｌｏｐｅｎｉｎｇ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１０ꎬ２９８(３):Ｃ５３０－Ｃ５４１. [５]ＩＲＲＣＨＥＲＩꎬＬＪＵＢＩＣＩＣＶꎬＨＯＯＤＤＡ.Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅ￣ｔｗｅｅｎＲＯＳａｎｄＡＭＰｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＧＣ－１ａｌｐｈａｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２００９ꎬ２９６(１):Ｃ１１６－Ｃ１２３. [６]ＫＩＭＨＪꎬＰＡＲＫＫＧꎬＹＯＯＥＫꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰＧＣ－１ａｌｐｈａｏｎＴＮＦ－ａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄＭＣＰ－１ａｎｄＶＣＡＭ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＮＦ－ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎａｏｒｔｉｃｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌꎬ２００７ꎬ９(３):３０１－３０７.[７]ＬＥＥＣꎬＭＩＵＲＡＫꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.Ｂｉｐｈａｓｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄｐｅｒｏｘｙｎｉ￣ｔｒｉｔｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０００ꎬ２７５(５０):３８９６５－３８９７２. [８]ＤＩＫＡＬＯＶＡＡＥꎬＢＩＫＩＮＥＹＥＶＡＡＴꎬＢＵＤＺＹＮＫꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｉｎｈｙｐｅｒ￣ｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１０ꎬ１０７(１):１０６－１１６. [９]ＯＨＡＳＨＩＭꎬＲＵＮＧＥＭＳꎬＦＡＲＡＣＩＦＭꎬｅｔａｌ.ＭｎＳＯＤｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＡｐｏＥ－ｄｅｆｉ￣ｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ２６(１０):２３３１－２３３６.[１０]何其宽ꎬ戴宁高ꎬ叶瑞凡ꎬ等.干细胞来源外泌体对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用[Ｊ].肝胆胰外科杂志ꎬ２０１８ꎬ(０２):１３４－１４１.[１１]江辰阳.镉致大鼠神经细胞凋亡的线粒体途径及ＮＡＣ的保护作用[Ｄ].扬州大学ꎬ２０１４.[１２]ＭＡＫＡＲＯＶＶＩꎬＫＨＭＥＬＩＮＳＫＩＩＩꎬＪＡＶＡＤＯＶＳ.Ｃｏｍｐｕ￣ｔａｔｉｏｎａｌＭｏｄｅｌｉｎｇｏｆＩｎＶｉｔｒｏＳｗｅｌｌｉｎｇｏｆＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ:ＡＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ[Ｊ].Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１８ꎬ２３(４):７８３..[１３]ＧＯＫＬꎬＬＥＥＳꎬＺＥＮＤＥＪＡＳＩꎬｅｔａｌ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤｙｓ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＨｅｐａｔｉｃＩｓｃｈｅｍｉａ/ＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｉｏＭｅｄＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ２０１５ꎬ２０１５:１－１４.[１４]ＧＨＲＩＢＩＯꎬＤＥＷＩＴＴＤＡꎬＦＯＲＢＥＳＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏ－ｉｎ￣ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓ:ｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃꎬＢｃｌ－２ａｎｄＢａｘｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆａｌｕｍｉｎｕｍ－ｔｒｅａｔｅｄｒａｂｂｉｔｓ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２００１ꎬ９０３(１－２):６６－７３.[１５]ＧＲＵＮＥＮＦＥＬＤＥＲＪꎬＭＩＮＩＡＴＩＤＮꎬＭＵＲＡＴＡＳꎬｅｔａｌ.ＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｃｌ－２ｔｈｒｏｕｇｈｃａｓｐａｓｅ－３ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｍｅｌ￣ｉｏｒａｔｅｓｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｃａｒｄｉａｃａｌｌｏｇｒａｆｔｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００１ꎬ１０４(１２Ｓｕｐｐｌ１):Ｉ２０２－Ｉ２０６. [１６]ＢＯＲＵＴＡＩＴＥＶꎬＪＥＫＡＢＳＯＮＥＡꎬＭＯＲＫＵＮＩＥＮＥＲꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｒｅ￣ｖｅｎｔｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃｒｅｌｅａｓｅａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｅａｒｔｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＪＭｏｌＣｅｌｌＣａｒｄｉ￣ｏｌꎬ２００３ꎬ３５(４):３５７－３６６.[１７]ＴＥＯＨＮＣꎬＦＡＲＲＥＬＬＧＣ.Ｈｅｐａｔｉｃｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ:ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｂａｓｉｓｆｏｒｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２００３ꎬ１８(８):８９１－９０２.[１８]ＪＡＥＳＣＨＫＥＨꎬＭＩＴＣＨＥＬＬＪＲ.Ｕｓｅｏｆｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｏｒｇａｎｓｉｎｈｙｐｏｘｉａａｎｄｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌꎬ１９９０ꎬ１８６:７５２－７５９. [１９]ＭＡＲＴＩＮＳＲＭꎬＴＥＯＤＯＲＯＪＳꎬＦＵＲＴＡＤＯＥꎬｅｔａｌ.Ｒｅ￣ｃｅｎｔｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｅｄＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１５(３):２４８－２５６.[２０]ＱＩＮＣꎬＬＩＵＹꎬＨＵＹꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ－２ａｓｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｃｕｔｅｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ２３(１７):３０４３.[２１]ＥＬ－ＢＥＮＮＡＪꎬＤＡＮＧＰＭꎬＧＯＵＧＥＲＯＴ－ＰＯＣＩＤＡＬＯＭＡꎬｅｔａｌ.ＰｈａｇｏｃｙｔｅＮＡＤＰＨｏｘｉｄａｓｅ:ａｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔｅｎｚｙｍｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅｓ[Ｊ].ＡｒｃｈＩｍｍｕｎｏｌＴｈｅｒＥｘｐ(Ｗａｒｓｚ)ꎬ２００５ꎬ５３(３):１９９－２０６.[２２]ＫＡＬＯＧＥＲＩＳＴꎬＢＡＩＮＥＳＣＰꎬＫＲＥＮＺＭꎬｅｔａｌ.Ｉｓｃｈｅｍｉ￣ａ/Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ７(１):１１３－１７０.[２３]ＣＡＳＩＬＬＡＳ－ＲＡＭＩＲＥＺＡꎬＭＯＳＢＡＨＩＢꎬＲＡＭＡＬＨＯＦꎬｅｔａｌ.Ｐａｓｔａｎｄｆｕｔｕｒｅａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｌｅｓｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２００６ꎬ７９(２０):１８８１－１８９４.[２４]ＳＥＬＺＮＥＲＮꎬＲＵＤＩＧＥＲＨꎬＧＲＡＦＲꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｇａｉｎｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎ￣ｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００３ꎬ１２５(３):９１７－９３６.[２５]ＣＨＥＮＷＸꎬＷＡＮＧＦꎬＬＩＵＹＹꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｎｏｔｏｇｉｎ￣ｓｅｎｏｓｉｄｅＲ１ｏｎｈｅｐａｔｉｃｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｙｇｕｔｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓ￣ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００８ꎬ１４(１):２９－３７.[２６]ＨＡＮＪＹꎬＦＡＮＪＹꎬＨＯＲＩＥＹꎬｅｔａｌ.ＡｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＳａｌｖｉａｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｒｏｏｔｅｘｔｒａｃｔｏｎｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅａｎｄｔａｒｇｅｔｏｒｇａｎｉｎｊｕｒｙｂｙｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２００８ꎬ１１７(２):２８０－２９５.[２７]ＭＡＲＴＩＮＯＵＪＣꎬＹＯＵＬＥＲＪ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎａｐｏｐｔｏｓｉｓ:Ｂｃｌ－２ｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓ[Ｊ].ＤｅｖＣｅｌｌꎬ２０１１ꎬ２１(１):９２－１０１.[２８]ＷＥＢＥＲＡꎬＢＯＧＥＲＲꎬＶＩＣＫＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｓｐｅ￣ｃｉｆｉｃｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａ－１ｔｒｉｇｇｅｒｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ５１(４):１２２６－１２３６. [２９]ＬＵＥＤＤＥＴꎬＫＡＰＬＯＷＩＴＺＮꎬＳＣＨＷＡＢＥＲＦ.Ｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ１４７(４):７６５－７８３.[３０]ＣＺＡＪＡＭＪꎬＤＩＮＧＷＸꎬＤＯＮＯＨＵＥＴＪꎬｅｔａｌ.Ｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｄｉｓｅａｓｅｄｌｉｖｅｒ[Ｊ].Ａｕｔｏ￣ｐｈａｇｙꎬ２０１３ꎬ９(８):１１３１－１１５８.(收稿日期:２０１８－０７－１０㊀㊀修回日期:２０１８－０８－１７)(责任编辑:章㊀敏)。
肝缺血再灌注损伤细胞及分子调控机制研究进展
ｄ） 是枯 否细 胞 激 活 后 释 放 的最 重 要 的 细胞 因子 之
Ｔ Ｎ Ｆ一 仅不仅可 以促进肝细胞坏死， 诱导肝细胞 凋亡 ， 并且诱导氧 自由基的进一步释放和 白细胞介 素（ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｅ ｕ ｋ ｉ ｎ ， Ｉ Ｌ ） 一１ 、 Ｉ Ｌ一６ 、 Ｉ Ｌ一 ８ 分 泌增 加 ， 加 重 肝组织 损伤 。而另 一方 面 ， 相 关研 究表 明 ， 再 灌 注 后枯否细胞的血红素氧合酶 一 １ （ Ｈ Ｏ一 １ ） 高表达可 以抑制 枯 否细 胞 的激 活 ， 减少 Ｔ Ｎ Ｆ—Ｏ ｔ 、 Ｉ Ｌ一６等 活 性 因子 的释放 ， 从而减 轻 细胞 损 伤 。Ｌ ｅ ｅ Ｌ Ｙ等 发现体 内血 红 素 由血 红 素 氧 合 酶 一 １降解 产 生 的 产物 Ｃ Ｏ可 以有 效 减 少 枯 否 细 胞 Ｔ Ｎ Ｆ—Ｏ ｔ 的释 放 ， Ｅ ｌ ｌ ｅ ｔ ｔ Ｊ Ｄ等 研究发现激活的枯否细胞可能通过 自 身分 泌 的抗炎 细 胞 因子 Ｉ Ｌ一１ ０反 过 来 保 护 缺 血 的 组织 。 以上表 明 ， 肝 缺血 再灌 注 能激活 枯否 细胞 ， 引 起肝 损伤 ， 但 激活 的枯 否 细 胞 亦 受 到 自身 负反 馈 调 节， 可抑制其 进一 步 激 活 ， 减 少 释放 炎 性 因子 ， 避 免 组织 损伤扩 大 。 １ ． ２ Ｔ细胞 Ｔ细胞按 照功 能和表面标志可 以分 成Ｃ Ｄ ８ Ｔ细胞 、 Ｃ Ｄ ４ Ｔ细胞 、 调节性 Ｔ细胞 及记 忆 Ｔ细胞 。当肝 缺血再 灌 注 时 ， 可 激 活 自身免 疫反 应 ，
摘要 ： 肝缺血再灌注损伤常 见于肝外科手术 ， 如广泛肝切 除 、 肝移植。其导致 的并发症是影 响手术预后 的重要 因素 之一 ， 本文试从细胞和分子调控二层面 阐述肝缺血再灌注损伤机制。 关键词 ： 缺血再灌注 ； 肝 损伤 ； 肝切除 ； 肝移植 中图分类号 ： Ｒ ５ ７ ５ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２－ ４ ２ ０ ８ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ２— ０ ０ ６ ８— ０ ２
肝脏缺血-再灌注损伤中相关细胞因子机制的研究进展
肝脏缺血-再灌注损伤中相关细胞因子机制的研究进展郑克谱;冉江华;刘驳强;李温凯【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2016(25)3【摘要】缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)是由于各种因素引起的细胞或组织缺血、缺氧引起的损伤及恢复供血、供氧后损伤加重的病理过程.目前研究肝脏缺血-再灌注损伤(hepatic ischemia-reperfusion injury,HIRI)的机制中涉及到一些细胞因子的参与,如肿瘤坏死因子-α、核因子kappa B、白细胞介素.本文就细胞因子发生在HIRI的机制进行综述,并对临床上如何减少HIRI进行展望.【总页数】4页(P344-347)【作者】郑克谱;冉江华;刘驳强;李温凯【作者单位】昆明市第一人民医院暨昆明医科大学附属甘美医院肝胆胰外科,云南昆明650011;昆明市第一人民医院暨昆明医科大学附属甘美医院肝胆胰外科,云南昆明650011;昆明市第一人民医院暨昆明医科大学附属甘美医院肝胆胰外科,云南昆明650011;昆明市第一人民医院暨昆明医科大学附属甘美医院肝胆胰外科,云南昆明650011【正文语种】中文【中图分类】R575【相关文献】1.肝脏缺血再灌注损伤机制与相关细胞因子研究进展 [J], 张荣传;罗地来2.Toll样受体在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展 [J], 王进;张爱群;董家鸿3.肝缺血再灌注损伤机制及与相关细胞因子关系的研究进展 [J], 葛廷;王小琦;廖世奇;毛爱红4.线粒体通路、氧化应激在肝脏缺血再灌注损伤细胞凋亡中作用机制的研究进展[J], 李欢;熊静;杨树龙;洪芬芳5.肝脏巨噬细胞极化在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展 [J], 卢先明;张水军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝脏缺血再灌注损伤机制的研究进展
肝脏缺血再灌注损伤机制的研究进展
宋建生(综述);夏先明(审校)
【期刊名称】《泸州医学院学报》
【年(卷),期】2013(36)4
【摘要】肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia reperfusion in-jury，HIRI）是指肝脏组织缺血一段时间后血流重新恢复，损伤却进一步加重的现象[1]。
可分为热缺血再灌注损伤和冷缺血再灌注损伤，其中热缺血再灌注损伤多见于消化道大出血，失血性休克，肝切除手术等，冷缺血再灌注损伤则发生于肝移植过程中。
HIRI是导致肝部分切除术后肝功能衰竭及肝移植后供肝功能低下及无功能的重要原因，是肝部分切除及肝移植的主要制约因素之一。
本文就近年来有关肝脏缺血再灌注损伤发生机制进的研究进展进行综述。
【总页数】4页(P409-412)
【作者】宋建生(综述);夏先明(审校)
【作者单位】泸州医学院附属医院肝胆外科,四川泸州,646000;泸州医学院附属医院肝胆外科,四川泸州,646000
【正文语种】中文
【中图分类】R-1
【相关文献】
1.肝脏缺血再灌注损伤机制及干预的研究进展 [J], 王清卿;赵鑫;陈玉超;窦剑
2.肝脏缺血再灌注损伤分子机制的研究进展 [J], 赖金惠;刘忠忠;李玲;钟自彪;叶少
军;王彦峰;叶啟发
3.线粒体通路、氧化应激在肝脏缺血再灌注损伤细胞凋亡中作用机制的研究进展[J], 李欢;熊静;杨树龙;洪芬芳
4.肝脏巨噬细胞极化在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展 [J], 卢先明;张水军
5.外泌体减轻肝脏缺血再灌注损伤及其机制的研究进展 [J],
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临床中的许多状况均可引起缺血再灌注损伤,如器官移植、心脏冠状搭桥以及心肌梗死、中风等。
缺血再灌注损伤主要来源于再灌注时产生的急性活性氧。
它们会导致直接的组织损伤,并且启动一连串的导致炎症、细胞死亡甚至器官衰竭的有害的细胞反映。
肝缺血再灌注损伤(Ische m ia /reperfusi on,I/R )是肝脏外科疾病中常见的病理过程,如处理严重的肝外伤。
施行广泛的肝切除术、肝脏移植等,导致肝缺血再灌注损伤的原因很多。
确切的发病机制仍不十分清楚。
目前,对肝脏缺血再灌注损伤发生机制的研究已成为关注的热点。
【关键词】肝脏;缺血再灌注;发生机制;急性活性氧【中图分类号】R730.3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)08-1589-04 缺血再灌注损伤是影响肝移植和肝脏叶段切除术后肝功能的一个多因素的过程。
复氧过程中活性氧的产生,Kupffer 细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的活化引起一系列损害性的细胞反应,继而导致炎症、细胞死亡。
同时由于肝窦内皮细胞的损害而导致的微循环障碍,进一步加重肝脏局部缺血。
在细胞应激过程中血红素氧化酶系统发挥了细胞保护、抗氧化、抗炎症、维持微循环的作用。
还有一些重要保护物质越来越受到大家的重视,包括热休克蛋白[1]、一氧化氮(NO )[2]。
1 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究1.1 钙超载和肝脏缺血再灌注损伤细胞内自由钙浓度在调节许多细胞机能和激素的活性方面有重要作用。
正常生理条件下,肝细胞维持胞内外钙的【收稿日期】 2008-08-29【修回日期】 2008-12-13【作者单位】 第四军医大学西京医院肝胆胰脾外科,陕西 西安 710032【作者简介】 千年松(1982-),男,吉林吉林人,博士,主要从事器官移植和肝脏肿瘤等方面的基础与临床工作。
【通讯作者】 陶开山(1964-),男,安徽人,主任医师,副教授,主要从事肝癌干细胞及肝移植的基础和临床研究。
动态平衡,主要依靠Na +/Ca 2+交换系统、H +/Ca 2+交换系统、膜对Ca 2+的低通透性和膜钙泵的主动转运。
当细胞内钙超载时可引起磷脂酶的激活,膜磷脂分解,破坏细胞和线粒体膜。
最终导致细胞死亡[3]。
钙超载可激活巨噬细胞,在肝脏即Kupffer 细胞,从而释放很多毒性产物,如水解酶和细胞因子。
钙超载可使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,从而导致自由基生成增多。
目前认为,细胞内钙超载引起肝细胞损伤的机理:①激活Ca 2+依赖磷脂酶c 和磷脂酶A2,使其双分子层结构紊乱,导致膜性结构的破坏[4];②激活Ca 2+依赖蛋白酶,破坏细胞骨架与胞膜联接的完整性而导致细胞损伤[5];③线粒体钙超载使其膜电势丧失,氧化磷酸化脱偶联,引起严重能量代谢障碍,并促进了氧自由基的产生,对细胞产生不可逆的损伤。
1.2 中性粒细胞和肝脏缺血再灌注损伤 中性粒细胞在肝脏缺血再灌注损伤的早期聚集到肝脏微循环系统中被活化,加重再灌注损伤。
中性粒细胞的聚集外侵需要肝窦内皮细胞和中性粒细胞之间的相互作用,通过中性粒细胞和内皮细胞表面黏附分子的上调使得两者的结合更加紧密,从而使中性粒细胞进一步越过内皮细胞,转入肝脏实质,产生炎症反应。
有研究认为,肝窦是中性粒细胞外侵的主要地方,一旦外侵入肝实质,中性粒细胞通过淋巴细胞相关抗原与肝细胞上的细胞间黏附分子结合发生作用。
引起长时间的蛋白酶的释放和氧化应激,造成肝脏的损伤[6]。
再灌注时,渗出到组织中的中性粒细胞在NADPH氧化酶作用下产生大量氧自由基,释放多种蛋白水解酶,损伤肝细胞及细胞外基质。
Kupffer细胞的钙超载是其被激活的根本原因,激活的Kupffer细胞可通过释放大量毒性介质而参与或介导肝脏损伤。
此外内皮细胞的钙超载可导致肝内微循环阻抗增大,使再灌注微循环血液流量降低[7-8]。
1.3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤在生理情况下,身体内不断产生氧自由基,而又不断将其清除以维持在一个动态平衡状态。
肝缺血再灌注过程中,由于肝细胞缺血缺氧,ATP分解代谢增加。
其分解产物次黄嘌呤在缺血组织内大量堆积,同时缺氧也使内源性抗氧化剂如超氧化物歧化酶(S OD)失活或耗尽,而缺血的刺激激活Ca2+依赖蛋白酶促进胞内无害的黄嘌呤脱氢酶(XDH)向有害的黄嘌呤氧化酶(XOD)转化[9]。
后者利用胞内分子氧产生大量的氧自由基。
此外激活的Kupffer细胞、中性粒细胞、吞噬细胞和单核细胞受到缺氧刺激后通过细胞膜上NADPH 氧化酶作用,也释放大量氧自由基[10]。
线粒体也是氧自由基的重要来源。
细胞的缺血、缺氧可使细胞色素氧化酶功能失调。
使细胞内线粒体膜电势丧失。
呼吸链功能障碍电子传递链电子漏率增加,从而促进氧自由基的产生[11]。
氧自由基对肝细胞损伤机制主要有:①氧自由基为细胞的杀手。
它可协助巨噬细胞杀伤入侵体内的微生物。
但同时对蛋白质、核酸、骨胶原和多糖等生物物质均有毒性;②氧自由基对细胞双层磷脂结构中的重要脂类进行氧化作用。
生成多种脂质过氧化物,从而直接损伤细胞;③氧自由基能损伤细胞器的膜,进而引起溶酶体,微粒体及线粒体破裂。
④氧自由基能引起血小板、粒细胞的微血管中粘附、聚集,造成微循环障碍。
1.4 库普弗细胞激活及中性粒细胞的聚集和肝脏缺血再灌注损伤库普弗细胞(Kupffer cell)是位于肝血窦内的巨噬细胞,肝脏缺血再灌注后Kupffer细胞可被激活,该细胞被激活后产生大量炎症介质。
如细胞因子、氧自由基、蛋白酶、血小板活化因子、血栓素等,这些介质在介导肝脏再灌注损伤中起重要作用[12]。
Kupffer细胞激活后释放的氧自由基和细胞因子增强肝窦内皮细胞黏附分子的表达,它们可促进白细胞、血小板与肝窦内皮细胞的黏附,从而加重内皮细胞的损伤与肝微循环紊乱。
此外,激活的Kupffer细胞伪足极化,向肝窦腔内凸出,与肝窦内皮细胞密切接触并阻碍激活的中性粒细胞的流动。
Kupffer细胞还能释放蛋白酶破坏D isse间隙内托附肝窦内皮细胞的糖蛋白,使肝窦内皮细胞失去托附而流入肝窦内。
这些进一步加重了微循环障碍。
有研究表明应用Kupffer细胞活化抑制剂可明显减轻肝缺血再灌注损伤[13]。
中性白细胞始终参与肝脏I R损伤过程。
中性白细胞聚集是一个多步骤的过程,包括与内皮细胞的接触和粘附、经内皮细胞迁移和随后与实质细胞接触和损害。
I R后,中性白细胞和SEC表面的CAM(cellular adhesi on molecules, CAM)激活和/或上调。
这种激活和/或上调可被多种炎性分子诱导,包括导致粘附级联反应发展的脂介质、细胞因子、化学介质、肽类趋化因子和核转录因子[14]。
细胞粘附分子是参与细胞-细胞间和细胞-基质间相互作用的细胞表面糖蛋白。
分为选择素、整合素和免疫球蛋白超家族[15]。