肿瘤相关纤维母细胞(CAFs)与癌症——【国自然标书写作】

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肿瘤相关纤维母细胞（CAFs ）与癌症

肿瘤相关纤维母细胞（cancer associated fibroblasts; CAFs ）是肿瘤微环境基质细胞的重要组成部分，已有研究表明CAFs 是由正常纤维母细胞或纤维细胞祖细胞转化而来的。正常纤维母细胞或纤维细胞祖细胞受到刺激（如TGF-β）后自身性状发生改变，被持续性激活，从而转变成肿瘤相关纤维母细胞。它与正常纤维母细胞不同的是本身一些细胞因子(如TGF-β、HGF 、EGF 和FGF-2等)分泌量增加和与侵袭转移相关的表面标志分子（如Tsp-1、Thy-1和PDGFR α/β等）表达上调（如图-1）。CAFs 通过分泌这些细胞因子、炎症因子和血管生成因子与癌细胞之间产生广泛的交互对话（cross-talk ），在肿瘤细胞增殖、转移和血管形成等方扮演十分重要的角色1,2, 3。

图1：肿瘤相关成纤维母细胞激活2

到目前为止，研究者已经从乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种人源肿瘤组织内分离得到肿瘤相关纤维细胞（CAFs）4。随着研究不断进展，人们也发现许多细胞因子、炎症因子和血管生成因子都与CAFs的激活密切相关。TGF-β被认为是CAFs激活的主要介导因子，TGF-β通过与纤维母细胞表面TGF-βRII形成异源二聚体，激活受体招募TGF-βRI，它一方面可以通过smad依赖的信号通路促进血管生长因子（VEGF）、血小板生长因子（PDGF）和细胞外基质蛋白酶（MMP）分泌，上调调控EndMT途径的分子表达（如SNAIL、ZEB1/2）；另一方面通过smad非依赖性信号通路调节ShcA, RAC/CDC42, RAS, TRAF6, TAK1, PI3K, MAP3K1 and RhoA等信号通路5。最近Webber等人研究表明非肿瘤组织来源的纤维细胞通过外分泌体分泌TGF-β激活CAFs6。肿瘤相关纤维细胞激活是一个复杂的网络调控过程。除了上述两种方式以外，还有许多其他分子（如mir-21）也参与CAFs的调控过程。CAFs不仅能被其他细胞分泌的细胞因子激活，还能通过自分泌方式促进其自身增殖3, 7。

近十年的研究发现CAFs可以通过自分泌和旁分泌的方式促进肿瘤细胞增殖和转移。体外实验结果显示将MDA-MB-231细胞与人源的CAFs共培养以后会促进MDA-MB-231细胞增殖8。而且体内实验结果也表明同时注射CAFs和肿瘤细胞可以促进小鼠皮下肿瘤组织的生长和转移，揭示CAFs可能会促进肿瘤细胞的增殖和迁移9。具有转移能力的肿瘤细胞可以形成含有基质细胞的微环境，基质细胞会与肿瘤细胞共转移，一方面有助于肿瘤细胞在血液循环系统中存活，抑制肿瘤细胞凋亡；另一方面有利于迁移到机体新的组织位点肿瘤的存活和具有转移特性克隆的形成10。Karnoub等人研究表明CAFs通过分泌趋化因子配体5（CCL5）促进乳腺癌细胞迁移11，而且通过共注射CAFs和乳腺癌细胞方式进

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行裸鼠皮下植瘤实验发现CAFs能够促进乳腺癌细胞肺转移。Pena等人研究也表明CAFs分泌的斯钙素1（STC1）能够促进结肠癌细胞转移12。综上所述，CAFs在肿瘤的发生和发展过程中扮演重要角色，一方面促进肿瘤细胞增殖；另一方面为肿瘤细胞迁移营造一个良好的环境从而促进其转移。CAFs作为肿瘤微环境中重要组成部分很可能通过调节肿瘤的微环境来影响肿瘤发生和发展，然而确切的机制还有待进一步的研究2, 10, 11。

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