骨质疏松唑来膦酸安全性O
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高钙尿
慢性肾功能
减退等
性别、种族、遗传
女性多于男性 白种人较多发
HORIZON-PFT：核心实验与延伸试验1
核心研究 N = 7,736
安慰剂 N = 3,876
唑来膦酸 N = 3,889
HORIZON-PFT 核 心研究(3 年)
为保持盲态1,221名患者 接受唑来膦酸治疗(随访 <3年) P3Z3
247 (6.4) 243 (6.3)
739 (19.1) 744 (19.3)
Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days. 39
骨质疏松症
正常
骨质疏松
严重骨质疏松
骨质疏松主要危险因素
生活饮食因素
内分泌因素
低钙及高蛋白摄入
酒精中毒
活动减少/ 雌激素缺乏（绝经）
肝病
不良生活习惯 雄激素减少
吸烟、咖啡因等
降钙素缺乏
年龄老化
消化系统等 功能的减退
骨质疏松
药物
激素皮质醇 抗惊厥药等
VitD
钙吸收异常
饮食缺乏VitD
缺乏阳光日晒等
肾功能减弱
国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：
➢1型原胶原N-端前肽(PINP) ➢血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）
•
骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、
了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等
原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.
急性期反应
*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐
1.Masarachia et al Bone 1996; 19:281 2.Coxon et al Bone 2008; 42:848
301 (7.2) 61 (1.6)
273 (6.1） 90 (2.3)
245 (5.3) 76 (1.9)
>3 天
唑来膦酸 5 mg
(n = 3862) n (%)
Placebo (n = 3852)
n (%)
120 (3.1) 107 (2.8)
122 (3.2) 85 (2.2)
54 (1.4) 44 (1.1)
急性一过性反应发生机制
含氮双膦酸盐作用机制
急性一过性反应发生机制
HMG-CoA 3-羟-3甲戊二酰辅酶A
甲羟戊酸
IPP
IPP IPP IPP
IPP
IPP
IPP
IPP IPP IPP
香叶基焦磷酸（IPP） ＋含氮BP*
IPP
激活的 γδ T 细胞
法尼基焦磷酸（FPP）
双香叶基焦磷酸（GGPP）
TNF-α IFN-γ IL-6
IV: 100% 生物利用度
血液
5 mg
骨组织
39% 61%
3 mg
24小时内通过 肾脏排出 2mg1,2
61%的药物, 即3mg立即被 骨组织摄取
使用14C标记的人体药代动力学试验
P-C-P键可以完全抵抗酶 的水解，剩余的2mg药物 (约39%)在24小时内通过 肾脏以原型排出体外
Aclasta® SmPC; 2) Fosamax® weekly tablets SmPC; 3) Fosavance® tablets SmPC; 4) Actonel® weekly tablets SmPC; 5) Bonviva® tablets SmPC
为什么密固达一年一针就可提供全年骨保护？
独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从 而具有更长作用周期:
迅速吸收
BP
局部低脱离
BP
BP
被破骨细胞吸收的药物 通过循环后再吸附作用
注射后12个月内组织 液中仍可检测到双膦
酸类药物
BP
BP
BP
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面
延伸研究中随机分组 N = 1,233
延伸研究(3年)
安慰剂 N = 616
Z3P3
唑来膦酸 N = 617
Z6
1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.
R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
患者滴注密固达后一年内疗效如何监测？
骨转换生化标志物
骨形成标志物
骨吸收标志物
血清碱性磷酸酶（ALP） √
骨钙素（OC）
√
骨碱性磷酸酶（BALP）
1型原胶原C-端前肽(PICP)
1型原胶原N-端前肽（PINP）
空腹2小时的尿钙/肌酐比值 血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP） 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX） √ 尿吡啶啉（Pyr） 尿脱氧吡啶啉（D-Pyr） 尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX） 尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）
密固达(唑来膦酸)给药后 一过性症状多在发生后3天内缓解
任何一次密固达输注后 最常见(>5%)一过性症状
发热 肌痛 流感样症状 头痛 关节痛
≤3 天
唑来膦酸 5 mg
(n = 3862) n (%)
Placebo (n = 3852)
n (%)
621 (15.1) 79 (2.1)
365 (8.3) 66 (1.7)
唑来膦酸降低平均血浆β-CTX水平
1.0
平均血浆 β-CTX (ng/mL)
0.9 0.8 一年剂量
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0 0
6
12
18
24
月
来自百度文库
ZOL n = 257
237
201
136
191
PBO n = 260
248
214
156
196
Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
ZOL 5 mg Placebo
绝经前水平范围
30
36
190
174
197
170
8
密固达安全性
1、一过性反应情况 2、高龄与合并症情况 3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性
密固达药代动力学
唑来膦酸(密固达)
剂量
5 mg/y
当给予密固达5mg时, 100% 药物即5mg进入血液循环系 统，在注射结束时即达到血 药浓度峰值，此后快速下降
慢性肾功能
减退等
性别、种族、遗传
女性多于男性 白种人较多发
HORIZON-PFT：核心实验与延伸试验1
核心研究 N = 7,736
安慰剂 N = 3,876
唑来膦酸 N = 3,889
HORIZON-PFT 核 心研究(3 年)
为保持盲态1,221名患者 接受唑来膦酸治疗(随访 <3年) P3Z3
247 (6.4) 243 (6.3)
739 (19.1) 744 (19.3)
Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days. 39
骨质疏松症
正常
骨质疏松
严重骨质疏松
骨质疏松主要危险因素
生活饮食因素
内分泌因素
低钙及高蛋白摄入
酒精中毒
活动减少/ 雌激素缺乏（绝经）
肝病
不良生活习惯 雄激素减少
吸烟、咖啡因等
降钙素缺乏
年龄老化
消化系统等 功能的减退
骨质疏松
药物
激素皮质醇 抗惊厥药等
VitD
钙吸收异常
饮食缺乏VitD
缺乏阳光日晒等
肾功能减弱
国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：
➢1型原胶原N-端前肽(PINP) ➢血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）
•
骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、
了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等
原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.
急性期反应
*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐
1.Masarachia et al Bone 1996; 19:281 2.Coxon et al Bone 2008; 42:848
301 (7.2) 61 (1.6)
273 (6.1） 90 (2.3)
245 (5.3) 76 (1.9)
>3 天
唑来膦酸 5 mg
(n = 3862) n (%)
Placebo (n = 3852)
n (%)
120 (3.1) 107 (2.8)
122 (3.2) 85 (2.2)
54 (1.4) 44 (1.1)
急性一过性反应发生机制
含氮双膦酸盐作用机制
急性一过性反应发生机制
HMG-CoA 3-羟-3甲戊二酰辅酶A
甲羟戊酸
IPP
IPP IPP IPP
IPP
IPP
IPP
IPP IPP IPP
香叶基焦磷酸（IPP） ＋含氮BP*
IPP
激活的 γδ T 细胞
法尼基焦磷酸（FPP）
双香叶基焦磷酸（GGPP）
TNF-α IFN-γ IL-6
IV: 100% 生物利用度
血液
5 mg
骨组织
39% 61%
3 mg
24小时内通过 肾脏排出 2mg1,2
61%的药物, 即3mg立即被 骨组织摄取
使用14C标记的人体药代动力学试验
P-C-P键可以完全抵抗酶 的水解，剩余的2mg药物 (约39%)在24小时内通过 肾脏以原型排出体外
Aclasta® SmPC; 2) Fosamax® weekly tablets SmPC; 3) Fosavance® tablets SmPC; 4) Actonel® weekly tablets SmPC; 5) Bonviva® tablets SmPC
为什么密固达一年一针就可提供全年骨保护？
独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从 而具有更长作用周期:
迅速吸收
BP
局部低脱离
BP
BP
被破骨细胞吸收的药物 通过循环后再吸附作用
注射后12个月内组织 液中仍可检测到双膦
酸类药物
BP
BP
BP
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面
延伸研究中随机分组 N = 1,233
延伸研究(3年)
安慰剂 N = 616
Z3P3
唑来膦酸 N = 617
Z6
1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada.
R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
患者滴注密固达后一年内疗效如何监测？
骨转换生化标志物
骨形成标志物
骨吸收标志物
血清碱性磷酸酶（ALP） √
骨钙素（OC）
√
骨碱性磷酸酶（BALP）
1型原胶原C-端前肽(PICP)
1型原胶原N-端前肽（PINP）
空腹2小时的尿钙/肌酐比值 血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP） 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX） √ 尿吡啶啉（Pyr） 尿脱氧吡啶啉（D-Pyr） 尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX） 尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）
密固达(唑来膦酸)给药后 一过性症状多在发生后3天内缓解
任何一次密固达输注后 最常见(>5%)一过性症状
发热 肌痛 流感样症状 头痛 关节痛
≤3 天
唑来膦酸 5 mg
(n = 3862) n (%)
Placebo (n = 3852)
n (%)
621 (15.1) 79 (2.1)
365 (8.3) 66 (1.7)
唑来膦酸降低平均血浆β-CTX水平
1.0
平均血浆 β-CTX (ng/mL)
0.9 0.8 一年剂量
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0 0
6
12
18
24
月
来自百度文库
ZOL n = 257
237
201
136
191
PBO n = 260
248
214
156
196
Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
ZOL 5 mg Placebo
绝经前水平范围
30
36
190
174
197
170
8
密固达安全性
1、一过性反应情况 2、高龄与合并症情况 3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性
密固达药代动力学
唑来膦酸(密固达)
剂量
5 mg/y
当给予密固达5mg时, 100% 药物即5mg进入血液循环系 统，在注射结束时即达到血 药浓度峰值，此后快速下降