清洁验证简介

清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

包括所用能够直接接触到产品或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。新产品、新工艺、新设备在投入使用前应评估是否做清洁验证。

对接触产品的房间、设备、容器具做清洁有效期验证，确定清洁后存放周期。

允许残留浓度（ARL，Allowable Residual Limit）：指某一设备清洗后，其表面残留药物（或清洗剂）的最大允许量。

活性成分（API，Active PharmaceuticalIngredient；或ADS，Active Drug Substance）：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。对设备清洁验证来说，API包括中间体及成品。

清洁剂：能有效溶解清洗物体表面残留物，与污垢结合或融解，不腐蚀设备，而且本身易被清除。

清洁方法的制定

在产品开发阶段，由技术部根据产品的性质、设备的特点、生产工艺等因素确定清洁剂、清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。

确定清洁参照目标,对于单一有限成分的产品，被清洁对象应为该药品的有效成分物质；对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分作为清洁验证的参照目标。

清洁剂的选择

清洁剂应能够有效溶解残留物，不腐蚀设备、并本身易于被清除，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇，或采取一些自行配制的成分简单确切的清洁剂，如一定浓度的碱、酸溶液等。同时应制定足够灵敏的方法来检测清洁剂的残留，以及回收或无害化处理方法。

确定清洁方法

清洁方法的确定应全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方式能够达到的效果等各个方面。

如果设备体积庞大而且内表面光滑无死角，生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，可采用自动或半自动的在线清洗方式，清洁剂和清洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经

待清洗设备的表面或管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备的内表面从而达到清洗的目的。

如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备的表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工清洗或专用设备清洗。

清洁规程

对每一台设备，不论采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，并对清洁人员进行培训，从而保证每个从事清洁操作的人员都能以同样的方式实施清洗，并获得同样的清洁效果。清洁规程至少应包括：

清洁开始前对设备的必要拆卸要求和清洁完成后的装配要求；

所用清洁剂的名称、成分和规格；

清洁溶液的浓度和数量；

清洁溶液的配制方法；

清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数；

淋洗要求；

干燥要求；

检查方法；

生产结束至开始清洁的最大时间间隔；

连续生产的最长时间；

已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。

制定验证方案

参照物质与最难清洁物质

对于单一有限成分的产品，被清洁对象应为该药品的有效成分物质；对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分作为清洁验证的参照目标。

最难清洁的部位与取样点

通过对生产设备的详细考察，确定代表性的，难清洁的部位作为取样点：

凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管和叉管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位，这些部位应包括在取样点内。不易形成湍流的部位也是难清洁的部位。残留物限度的确定

除目检不得有可见残留物的规定外；目前普遍采用下列原则设立接受限度标准，选择其中最严格的标准作为接受限度：

任何产品不能受到前一种产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。

一种合格的清洁方法必须能够使上一批药品的活性成分留于设备中，而带入下一批药品时的残留的最大量应使下一批产品在使用至最大剂量时不致起药理作用。

污染不得超过10ppm

这是基于一般原则上的安全考虑，即以10ppm为基本要求，不容许残留量超过10ppm。

残留溶剂的限度标准

微生物污染控制标准

微生物污染的控制水平的制定应与具体的剂型相适应，可参照不同剂型产品的生产环境表面的微生物限度要求来制定。

如欧洲GMP中规定的：

取样方法的建立

应制定出合适的取样方法并对取样方法进行验证，结合取样方法，分析方法的回收率大于80%是比较好的，RSD﹤15%，如回收率低于80%，应对取样方法和分析方法进行适当的评估，但是低于50%是不可以接受的，应进行调查。

擦拭取样法（又叫直接取样法）

擦拭取样的好处是可以评估难以清洗和相当容易接近的区域，使得可确定每个给出的表面区域的污染物或残留物的级别。另外，不能溶解的残留物可以通过物理切除的方法来取样。

擦拭取样的缺点是在很多情况下必须拆卸设备后方能够接触到取样部位，而且应确定使用的取样材料类型和对测试数据产生的影响，因为取样材料可以妨碍测试。例如，发现药签上粘合剂的干扰样品的分析。因此，在早期的确认程序中，保证取样介质和溶剂（用于从介质中萃取）的符合要求和它们可以容易使用是很重要的。

淋洗水取样法：使用淋洗水样品的两个好处是可以大面积的取样，而且可以对人为达不到或常规不能拆卸的系统进行取样和评估。

淋洗水样品的一个缺点是，残留物或污染物可能不溶解或堵塞在设备中。用到的一种类似物是“脏罐”。在评价对不干净的药罐的清洗时，特别是那种有干结残留物的，不应该只看冲洗水是否干净，而应该看药罐是否干净。

在清洁验证过程时，要核实确保对冲洗水中的残留物或污染物进行直接测量。例如，只是简单检测冲洗水的质量（它是否符合药典中水的质量）而不检测潜在的污染物的做法是不被认可的。

根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样程序收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。

也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。

取样部位：

用示意图、文字等指明取样点的具体位置。取样要有代表性，用于清洁验证的取样点应尽可能选择包括死角（如转角处，叶轮背面，机件连接处及带缝隙处）等不易清洁的部位，微生物取样点还应选择容易积水，不易干燥的部位。一般在每个设备的内表面宜选择2~4个取样点。

检测方法

应根据产品及残留物的具体特点建立合适的检测方法，检测方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度，并对方法进行验证，应包括检测限度、精密度、线性范围、回收率试验。线性范围应能够达到残留物的检测限到残留物限度的百分之二百浓度。

清洁方法的监控与再验证

日常监控,清洁验证报告一旦批准，清洁验证即告完成，该清洁方法即可正式投入使用。同药品生产工艺过程一样，经验证后，清洁方法即进入了监控与再验证阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考核清洁规程的科学性和合理性。

在日常生产过程中对清洁方法进行监控的目的是进一步考察清洁程序的可靠性。验证过程中进行的试验往往是有限的，它包括不了实际生产中各种可能的特殊情况，监控则正好弥补这方面的不足。

通过对日常监控数据的回顾，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期

在发生下列情形之一时，须进行清洁方法的再验证。

①清洁剂改变或清洁程序作重要修改。

②增加生产相对更难清洁的产品。

③设备有重大变更。

④清洁规程有定期再验证的要求。

清洁方法的优化

在实际生产中，一台(组)设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。为一台(组)设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大，更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错应选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品／原料中允许残留量最低的限度为标准(最差条件)，优化设计足以清除该产品／原料以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。

2020年度WHO清洁验证指南

2020年度WHO清洁验证指南（中文版）附录3 清洁验证世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准（1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤

之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项：系统拆卸预清洗清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量时间和温度流速、压力和冲洗设备复杂性及设备设计

包材消毒清洁验证报告

包材消毒方法清洁验证报告验证报告编码： XXXXXX有限公司

1.验证方案包材消毒间使用臭氧对包材进行消毒，本方案将实施验证的臭氧是采用XXX 公司的HY-0043A的臭氧发生器获得，该臭氧发生器的臭氧发生量为g/h。根据卫生部发布的《消毒技术规范》中消毒技术参数指导（采用20mg/m3 浓度的臭氧，作用30min，对自然菌的杀灭率达到90% 以上。）以及灌装间的空间为 22.2m3，计算出臭氧发生器开启1min即可以将灌装间的臭氧浓度达到 20mg/m3。通过对污染瓶及正常瓶放置在包材消毒间进行开启臭氧发生器30min，然后取出进行卫生微生物检验。通过消毒前后的比对进行确认消毒效果。审批 2.验证工作小组成员 2.概述臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（O2）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。”。我公司现采用活氧消毒机臭氧发生器对包材消进行消毒。活氧消毒机技术数据：使用电源：AC220V/700W

臭氧发生器：HY-0043A 验证时间：验证地点：包材消毒间 3.文件资料《消毒技术规范》、《包材消毒方法汇总》 4.验证指标的确认塑料瓶1证指标的确认污染瓶2证指标的确认 5.验证结论：内包材的清洁验证于2017 年 4 月份进行。在验证过程中，验证工作小组成员严格按照验证方案的要求，对包材进行了三个样本取样进行验证和确认，符合规定要求。结论：内包材清洗清毒方法有效。

清洁验证检验方法验证

生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4. 验证正文 4.1 验证前确认 4.2 验证方法描述 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 4.3.2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录

1.概述生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。 2.目的本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3. 验证小组成员与职责 3.1验证小组成员组长：xxx 组员：xxx、xxx 3.2验证小组职责组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。 4. 验证正文 4.1验证前确认棉花/棉签材质：棉签紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受天平编号：校验有效期□接受□不接受批号：

4.2 检测方法描述 4.2.1检测过程结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。根据测得的吸收度来计算样品残留的量。 4.2.2贮备液的配制取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。 4.2.3计算测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算： A样 C样=×C对 A对 A：分别为样品和贮备液的吸收度 C：分别为样品和贮备液的溶液浓度 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察中，见4.3.2章节。 4.3.1.1最大吸收波长的确定取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。结果：最合适的最大吸收波长为：nm，吸收图谱见附录3 4.3.1.2最低检测限/定量限采用50μg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。检测限以1/3的最低定量限计算。

清洁验证方案

片剂生产线清洁验证方案（2010年）编号：SVP-QJ-001-01

人员会签表一、概述固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。二、验证目的设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。三、验证人员与职责：四、验证的安排进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已

设备清洁验证指南

第四节设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。二、验证设计在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表，得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作出评价o APl 允许浓度可根据公式来计算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的产品。 (一)验证次数

多功能整粒机清洁验证报告

ABC有限公司验证管理类别：验证管理编号： YZ-I-010-00 部门：制剂车间页码：共 15 页第 1 页多功能整粒机清洁验证报告版次：□新订□替代：起草：年月日审核：年月日批准：年月日生效日期：年月日授权：现授权下列部门拥有并执行标准（复印数：份）生产经理、生产技术部、质量保证部、工程设备部制剂车间复印序列号：

ABC有限公司验证管理目录 1. 概述-------------------------------------------------------------------3页1.1 设备特性描述----------------------------------------------------------3页 1.2 使用本设备生产的产品--------------------------------------------------4页 2. 验证目的---------------------------------------------------------------4页 3. 验证小组---------------------------------------------------------------4页 4. 原理-------------------------------------------------------------------4页 5. 验证内容---------------------------------------------------------------5页5.1验证的准备工作-------------------------------------------------------- 5页5.1.1验证所需文件资料----------------------------------------------------5页5.1.2验证所需试验条件----------------------------------------------------5页5.2 参照检验对象的选择---------------------------------------------------5页5.3 确定限量标准---------------------------------------------------------6页5.4 取样点的确定----------------------------------------------------------6页5.5取样方法的确定-------------------------------------------------- ------6页5.6确定检验方法----------------------------------------------------------6页5.7 验证实施--------------------------------------------------------------6页5.8验证结果评定与结论----------------------------------------------------7页5.9再验证周期------------------------------------------------------------7页 5.10 验证小组领导意见-----------------------------------------------------7页 6. 附件：--------------------------------------------------------------8-15页验证时间 2019年12月8日---2019年12月12日

清洁验证新方法——toc法

揭密清洁验证新方法——TOC法 2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。验证概述中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。由此可见清洁验证的重要性。对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢◆根据清洁过程而非产品简化验证方法； ◆快速评估清洁过程的清洁能力；

洁净工作服清洁验证报告(模板)

洁净工作服清洁验证报告文件编号: 版本号 : 实施部门：……部审核：批准：验证时间：……年……月……日～……年……月……日

目录 1、概述 2、验证目的 3、验证范围 4、验证组织及培训 5、验证内容 6、结论与评价 7、再验证周期

1 、概述我公司洁净区为 D 级和一般区，工作服按其区域及用途使用不同颜色进行了区分，D 级区的工作服统一在 D 级区域内进行清洗消毒。工作服清洗消毒的效果直接会对洁净区的净化造成影响, 因此必须对其清洗消毒的操作程序进行验证，确认其效果。防止上批产品对下批产生污染或混淆，为确定工作服清洗过程中使用的清洁方法的有效性，进行此项验证。本验证和工艺验证同时进行，每批工艺验证后的工作服清洁后，进行此项验证。验证产品及批次：连续进行3 次试验。 2、验证目的车间 D 级洁净区工作服在使用后，按照经批准的清洁方法操作后，能够达到清洁要求，生产时，操作人员穿着清洁后的工作服生产操作时，没有来自上批产品所带来污染的风险。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，并经批准。3、验证范围本方案适用于工作服洗涤效果的验证。 4、验证组织及培训 4.1由公司验证领导小组成员及项目验证小组成员组成（公司验证领导小

组成员名单见验证计划）

4.2所有参加验证人员均按 GMP 要求进行相应的专业技术培训，其培训内容、时间、结果及参加人员见下表。 4.3验证方案培训

5、验证过程质量风险评估 5.1利用风险管理方法和工具，分析工作服清洁过程中所面临的可能影响产品质量的各种风险因素，为验证提供分析参考。根据风险评估结果确定验证的程度和范围，并对重大影响因素采取相应的措施进行重点控制，以最大限度的防范此类风险发生带来对产品质量的危害，保证产品质量。 5.2适用范围：工作服清洁过程验证风险管理。 5.3风险管理程序 5.3.1风险识别：通过对工作服清洁过程各环节进行分析，采用鱼刺图方式进行识别潜在的风险控制点。

清洁验证方法

清洁验证方法清洁验证 1.0介绍清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。通过理论计算和数据分析确定一个…清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证过程中，应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确认结合在一起作为一个方案加以实施。本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围 3.验证工作 3.1总则在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一

的编号。在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁验证。在实施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类验证常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到了适当的清洁状态。 3.2准备验证文件验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证文件须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和仪表的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功能和故障来打分：1) 影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出以下题目：介绍、背景、范围、执行人、试验规程(每一试验包括：目的，所需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验证的任何试验方法必须预先得到批准。同时用于测定流量、压力、温度等的仪器必须符合

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP

西林瓶螺杆分装机清洁验证报告

西林瓶螺杆分装机清洁验证扌艮告方案编号: 文件类别：技术起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日

1、概述 (3) 2、目的 (3) 3、适用范围 (3) 4、职责 (3) 5、验证内容 (4) 6、检验结果 (6) 7、验证偏差及处理 (9) 8、验证周期 (9) 验证结论及评价 (10) 验证报告批准书 (11)

1、概述：粉针剂所用分装设备是哈尔滨科海制药设备厂制造的西林瓶螺杆分装机，该机口前生产多个品种，为了保证使用设备达到清洁要求，在每次更换品种或生产工序完成后，要认真按清洁操作规程对设备、容器进行清洁和灭菌。设备清洁在制药生产中占有特殊地位，清洁是指从设备表面去除对下批产品带来污染或交义污染的化学物质及微生物的过程，这些物质是可见及不可见的，包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、微生物、润滑剂、环境污染物质及设备运行过程中释放出的异物。清洗效果的衡量以考察活性成分在清洗后残留量是否低于可接收限度，要考虑活性成分被清洗剂洗脱的难易程度、活性成分可能残留的机率。本方案釆用最终淋洗水及棉签擦拭法取样，在产品生产后进行验证。 2、目的证明设备按规定的清洁程序和方法清洁后，设备表面残留的污染物达到规定的限度标准要求，从而消除对下批产品所带来的污染和交叉污染，同时评价清洁操作规程的有效性。 3、范围适用于西林瓶螺杆分装机的清洁验证。 4、人员及职责 4.1验证小组负责验证方案及报告的起草。 4. 2生产车间在验证小组的指导下进行验证工作的实施。 4. 3质管部负责验证过程中的监督及检验工作。 4.4验证小组组长负责验证工作的总结评价 4.5质管部经理、生产部经理负责验证方案的审核，验证委员会主任负责验证方案及报告的批准。 4.6验证小组 5、验证内容 5. 1设备概况:

中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法(括号法)

APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.

清洁验证方案

清洁验证方案 TYYGROUP system office room 【TYYUA16H-TYY-TYYYUA8Q8-

胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的：根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品；为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。 2.验证范围：适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 .质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。

3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。 3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。验证时间：年月日至年月日 4.风险评估：经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》；由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容：清洁验证前检查及确认项目

APIC原料药厂清洁验证指南(201405 中英文)

APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。

固体制剂车间清洁验证方案汇总

文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页固体制剂车间口服固体制剂生产线清洁验证方案 ****药业有限公司

确认方案起草部门起草人职务签字日期质量部固体制剂车间生产技术部确认方案审核部门姓名职务签字日期质量部生产副总确认方案批准批准人职务签字日期

目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------

清洁验证报告

RPT VL-FX901001-01清洁验证中残留物头孢克肟分析方法确认报告宁波大红鹰药业股份有限公司 NINGBO DAHONGYING PHARMACEUTICAL CO., LTD.

本《清洁验证中残留物头孢克肟分析方法验证报告》（RPTVL-FX901001-01）系根据《清洁验证中残留物头孢克肟分析方法验证方案》（STP VL-FX901001-01)，对分析方法进行验证。验证委员会认为，本验证工作确认该分析方法能有效检测出设备清洁残留活性成分头孢克肟。验证委员会批准本验证报告，并颁发《验证证书》（编号FX901001-01）. 宁波大红鹰药业股份有限公司验证委员会主任委员：副主任委员会：委员：

目录１概述 (4) 2 验证小组 (4) ３验证时间 (4) ４验证过程 (4) ５验证结论及最终评价 (8) 6验证建议 7附件

１概述通过对设备清洁活性残留成分头孢克肟的的检出限，专属性，线性，回收率试验，证明该分析方法确实有效。 2 验证小组本验证小组由下列人员组成：３验证时间验证小组完全按照经批准的验证方案中所规定的要求，对头孢克肟清洁残留物分析方法进行验证。具体验证进行时间如下：年月日至年月日４验证过程４.1 验证的准备工作 4.1.1 验证所需要的文件资料文件所需要文件资料见下表表1 验证所需要资料及存放处 4.1.2仪器、工具使用的清单

所有与验证有关的设备、仪器进行了验证，仪表、计量器具经校正合格。设备、仪器等均有相关的操作程序、维护保养程序表2 验证所需设备清单方法研究 4.2.1专属性试验称取脱脂棉约0.35g，加流动相10ml，振摇5分钟，记录色谱图，连续3次，结果见表3，脱脂棉在头孢克肟相对保留时间处无吸收峰存在，证明脱脂棉对该检验方法无干扰。表3 棉花的专属性试验结论：评价人：日期： 4.2.2线性和范围精密称取头孢克肟对照品适量，用流动相溶解并定量稀释制成不同浓度的溶液，精密量取10ul,注入液相色谱仪，记录色谱图。