新药临床前安全性评价研究导论

9000
2008年
（数据来自BBC research研究报告）
药物市场

中国(2004年): 国内生产总值(GDP): 140,000 亿人民币
药品市场 : 占GDP < 1%，潜在市场巨大

制药产业现状
企业： 6,000 余家
R&D占销售额比例: <1% 仿制类药物在药品中占: 90.0%
我国城市前十位疾病死亡原因及构 成
新药临床前安全性评价的意义
4、 充分认识动物试验的局限性问题：
动物试验的评价手段不完全适应新药安全性评价，动物 缺乏主观感觉性质的毒性反应； 动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性反应在少 数动物中难以发现； 动物试验中常规试验所用的动物多系实验室培养的品 种，反应较单一； 动物试验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则 可能同时患有多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为 发生某种毒性反应的必要条件。 药品动物试验与临床毒性一致性国际研究(12个大制药 公司)动物毒性试验与人临床毒性的阳性一致率： 非啮齿类为63％; 啮齿类为43％; 总体为70％
通过毒理研究提高新药研发 成功率的措施
药物发现阶段: 毒性筛选、预测, 综合评价，并与药理、药效和 药代综合分析，提高研发成功率. 临床前研究阶段: 按照 GLP规范,确保毒理研究资料数据可靠，结 论可信, 支撑临床研究. 临床研究、药物上市阶段: 毒理机制研究解释和论证临床中出现的不良反 应, 提高药物不良反应的可预测性. 药物相互作用研究，避免由于联合用药产生的 毒性.
发现毒理 学研究
重视发现毒理学在新药开发中的作用；
上市后的监 督再评价
强调新药上市后的监督再评价；强调 不同阶段毒性研究之间的联系和参照。
前期的毒理学研究结果对后期研究的
设计如动物种属的选择、检测指标的 确定、特异性标志物的选定等提供依 据。
后期研究的结果则可以确定所发现的
安全性评价
毒性是种属特异性，还是具有普遍意 义。
年 亿
6-12
6-12
安全性!
2个新药利润回报(0.002%)
药物研发过程中面临的问题
药物发现阶段: 上万种化合物，只有几种或十几种化合物通过 实验室测试作为候选化合物，成功率低 临床前研究阶段: 试验过程的质量控制. 保证在临床前阶段从动物 试验获得足够的安全性信息 临床、药物上市研究阶段: 临床研究病例少，低概率的毒副作用 动物与人的种属差异 临床前为正常动物模型与临床多种疾病病人 临床中用药的相互作用问题

三.新药临临前安全性评价的内容
新药非临床安全评价研究的内容
1．单次给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）； 2. 反复给药毒性试验（啮齿类、非啮齿类）； 3．生殖毒性试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段）； 4．遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变）； 5．致癌试验； 6．局部毒性试验； 7．免疫原性试验； 8．安全性药理试验； 9．依赖性试验； 10．毒代动力学试验。
新药研发的基本程序
药物发现
化学 合成
临床前研究
临床研究
上市
安全性 评价
III期 I期 II期 安全 有效 毒副作用
上市后监督
新药研发的特点
高风险!
100,000 NCEs
高投入! 长周期!
临床前研究
100 人体研究(0.1%) 10-20个新药投入市场(0.01-0.02%)
研 究 周 期
研 究 投 入
的性质、程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可 逆性等； 判断受试物在不同试验中给药的毒性靶器官或靶组织； 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围； 提示临床试验中需重点监测的指标； 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。 必须强调的是安全性评价的最终目的是为临床试验 和临床用药服务。
新药wk.baidu.com床前安全性评价的意义
药物安全性评价研究存在的主要问题
实验设计：设计不合理，无法审计所有数据对 研究结果产生严重影响，造成结果难以准确分析； 工作人员：从事研究的人员不具有相应的资格 和未经过培训； 管理部门：没有配备监督人员对全部实验数据 的严格评审； 操作程序：没有正确的试验操作和实验动物数 据管理程序。 记录和报告：技术人员未按实验方案要求进行 准确的观察和记录，记录与报告内容不一致。
药物市场
美国(2004年):
生产总值: 近100,000 亿美元 药物市场: 近1,6000 亿美元 , 占保健市场利润的 75% 国际药品市场(2004年): 销售额: 5,518 亿美元
R&D投入: 占销售额的15~20%
（IMS Health统计）
药物市场
亿美元
9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1997年 2000年 2200 4000
19/22/19号: 急性毒性试验资料及文献资料 20/23/20号: 长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资 料及文献资料
一、对申报资料的一般要求

/
/25号: 免疫毒性和/或免疫原性试验资料及文献资料
21/24/26号: 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、／ 溶血性 和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药有关的特殊安全性试验研究和文献资料 22/ /27号资料: 复方制剂中多种成/组份药效、毒性、 药代
新药临床前安全性评价研究导论
一.新药研究概况
二.新药临临前安全性评价的目的意义
三.新药临临前安全性评价的内容 四.新药临临前安全性评价的管理规范
一.新药研究概况
新药的定义与范围




新药―一般是指含有新的化学物质的药品。所 谓新的化学物质，是指以往没有正式作为药用 过的化学物质。 我国药品管理法将新药的定义为：新药―系指 我国未生产过的药品。 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加 新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管 理。 新药的基本条件－安全、 有效、稳定、可控。
主要包括：短期毒性筛选系统；
结构-活性关系研究；
各种新技术（特别是组学技术）的应用。
药物发现阶段的发现毒理学研究

在化学家合成出一系列新化学物后，药理和毒理学家同时 采用快速、低耗、高通量筛选系统进行药效和毒性的同步 筛选，找出真正有苗头的候选化合物 在此基础上，确定NCEs的临床前毒性作用机制和定量构效 关系, 以此指导化学家合成毒性较低的系列化合物 最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体 内动物实验模型，对有苗头的化合物做体内毒性评价 按照上述药物开发模式可尽快得到药物的安全性资料，这 样使药物研发的 费用降低 ， 周期缩短 ，动物 减少，成功率 提高。
十种死因合计
恶性肿瘤 脑血管病 心脏病 呼吸系统 损伤和中毒 消化系统 内分泌、营养、代谢及免疫系统疾病 泌尿、生殖系统疾病 精神病 神经病
91.96
25.89 21.63 16.82 13.89 6.28 3.04 2.87 1.51 1.13 0.90
我国农村前十位疾病死亡原因及构 成 91.41 十种死因合计
药物安全性评价研究贯穿整个 新药研发流程
临床阶段 I期 II期 III期
发现阶段 非临床阶段
投放市场
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 Ys
全程式新药安全性评价研究新模式内容之一
药物发现阶段的发现毒理学研究
发现毒理学
应用于药物研究早期发现阶段，通过毒理学筛 选和评价，及早地发现和淘汰有严重毒性问题不适 合开发的化合物，指导合成更安全有效的化合物。

动力学相互影响的试验资料及文献资料

23/25/22号资料: 致突变试验资料及文献资料 24/26/23号资料: 生殖毒性试验资料及文献资料 25/27/24号资料: 致癌试验资料及文献资料 26/ /28号资料: 依赖性试验资料及文献资料
27/28/21号资料: 动物药代动力学试验资料及文献资料

新药安全性评价的目的
临床前安全性评价对预测临床用药的安全性意义 重大，一个好的临床前安全性评价最终应能回答下列问 题：
1. 找出毒性剂量：了解单次、长期给药的毒性剂量 2. 确定安全范围：药效而不中毒，范围越大越好 3. 发现毒性反应：为临床安全监护提供依据，预防毒 副反应发生 4. 寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供依据，为开 发新药提供线索 5. 毒性的可逆与否：可逆性毒性反应不影响新药审批； 不可逆损伤一般不批临床 6. 解救措施：尤对毒性强猛、安全范围小的药 7. 限制用药人群，为说明书提供用药信息。
一、对申报资料的一般要求
1、申报资料项目：第三部分 药理毒理研究资料 ——《药品注册管理办法（试行）》2002.12.1
（化学药品／中药／生物制品分别为 12/10/13 项）

16/19/16号：药理毒理研究资料综述 17/20/17号: 主要药效学试验资料及文献资料


18/21/18号: 一般药理研究的试验资料及文献资料
药物毒理学研究模式的改变
单一式
参与程度 介入阶段 技术手段 目的性 被动参与 临床前动物实验 单一 报批要求
全程式
主动指导 药物研发全过程 形式多样 提高成功率
全程式研究的思路是将药物毒理学研究贯穿于新药发现阶段、临 床前安全性评价、临床研究阶段和上市后监督与跟踪的整个过程。
全程式新药安全性评价研究 新模式的特征
2、未做毒理学评价研究的后果：





30年代美国的“磺胺驰”问题──107人死亡 40年代美国的“黄体酮”事件──600多名女婴生殖器 男性化 50年代法国的“有机锡”惨案──204人视力障碍，其 中102人死亡 60年代德国的“反应停”悲剧──10000多名畸胎儿 70年代日本“氯碘喹啉”事故──1000多人失明或下 肢瘫痪
新药数量/年
108
美元
140 120 100 80 60 40 20
2003
研发成本
美国新药研发中造成失败的主要原因
Industry Median Preclinical Phase I Phase II Phase III Registration（%） Clinical Safety Efficacy Formulation Market potential PK/bioavailability Strategic Resources Toxicology Cost of goods Unknown Other Number of projects 0.5 5.6 5.1 6.2 11.8 14.4 1.5 44.1 1.5 7.2 2.1 195 27.9 17.5 5.8 3.9 14.9 12.3 1.3 10.4 1.3 1.3 3.2 154 13.4 52.0 1.6 7.9 2.4 13.4 0.8 2.4 0.0 4.7 1.6 127 9.8 72.5 0.0 3.9 0.0 5.9 3.9 3.9 0.0 0.0 0.0 51 30.0 20.0 0.0 30.0 0.0 20.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 10.0
新药临床前安全性评价的意义
3、安全性评价中质量的重要性：
美国最大的工业生物测试实验室(Industrial Bio-Test Laboratories,IBT)和生物测试公司(Biometric Testing Inc, BTI)， 它们所研究的上千项农药、药物、食品添加剂均作为其安全性 的依据。 经对IBT为例调查和审计结果如下： EPA发现•801项重要研究中,594项无效,占75%； FDA发现66项重要研究中,24•项无效,占36%。 根据以上调查事实, IBT公司4名官员被指控犯 有欺诈罪。
全程式新药安全性评价研究 新模式的优点

提高新药发现的成功率！ 提高药物由动物试验推测人体产生毒 性的成功率！ 提高临床安全性评价的成功率！ 减少由临床联合用药产生的不良反应！

二.新药临临前安全性评价的目的意义
新药临床前安全性评价的意义
1、为临床安全用药提供安全依据：
预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应
呼吸系统疾病 恶性肿瘤 脑血管病 心脏病 损伤和中毒 消化系统疾病 泌尿、生殖系统疾病 新生儿病 肺结核 内分泌、营养、代谢及免疫系统疾病 22.04 18.40 18.40 12.37 11.03 3.98 1.52 1.32 1.30 1.05
美国新药研发现状
80 70 60 50 40 30 20 10 0 1987 1997 2002