格列齐特

缓释片同普通片相比，格列齐特缓释片疗效相似，但是极大地降低了服用剂量，减少了服 药的次数方便了患者用药，每日仅需服用一次。实验表明，格列齐特缓释片在24小时内能 很好地控制血糖水平，无低血糖发生，患者依顺性良好。 •
格列齐特最常见的不良反应为严重的迁延性低血糖，这也是降糖药共同的不良反应。此外， 格列齐特的不良反应还有贫血、白细胞减少、皮肤过敏、头痛、头晕等。
讨论
• 1. HPMC粘度对释放度的影响：综上HPMC K4M、K15M、K100M 对格列齐特的影响不大，考虑到格列齐特是水难溶性药物，所以选用 黏度较小的HPMCK4M作骨架。 • 2. 主药与HPMC的比例对释放度的影响：处方中HPMCK4M的量越大， 格列齐特的释放越缓慢。这是由于HPMC亲水凝胶骨架片的释药速率 随着HPMC 的增加而减小。根据试验结果，暂定HPMC的用量为 30mg-60mg。 • 3. HPMC与PVP的比例对释放度的影响：PVP与HPMC的比例对格列 齐特的释放度是有显著影响的，随着PVP 含量的增加，格列齐特的释 放度呈增加趋势，对比进口缓释片的释放度，可以看出HPMC： PVP=5：1时的释放度曲线比较好，所以定为HPMC：糖
8 0% 乙醇
HPMCK4M PVPK30
MCC
过筛粉碎混合
高速搅拌过18目筛制粒
60°干燥
压片
混匀
18目筛整粒
微粉硅胶 硬脂酸镁
压片压力对格列奇特缓释片释放度的影响
• 药物的释放速度除了与骨架材料的 选择及用量有关外，与片剂的比表 面积也有关，比表面积增大可使药 物释放加快，压力下成型的片剂， 压片的压力对片剂中主药的释放速 率有一定影响，一般来说，压力加 大，从而减少了微粒的总表面积， 释放量就小，但在增加到一定范围 以后，由于挤压颗粒破碎，表面积 增加，释放速度就快了。因此，文 献用优化处方压片，控制压片压力 在6KN、8KN、10KN，测定格列 齐特释放度，考察压片压力对释放 度的影响。从图表明，压片压力控 制在6KN-10KN的压片压力下对格 列奇特释放度影响并不显著.
不同粘度HPMC组成的处方
结果：从图中看HPMC K4M、K15M、K100M 对格列齐特 释放度的影响不大。比较而言K4M最快；K100M最慢。
主药和HPMC 的比例对释放度的影响
• 当HPMC与主药的比例足够大时，才能形成连续的、足够厚的凝胶层 达到控制药物的释放的目的。本研究通过选择主药和HPMC 的比例， 确定HPMC的用量，设定主药和HPMCK4M的比例为1：0.25——1:4， HPMCK4M的量为7.5mg至120mg，加入微粉硅胶、硬脂酸镁适量 按预定工艺压片，测片剂的释放度，考察HPMC和主药的比例对释放 度的影响。
•
药代动力学：格列齐特经胃肠道吸收，吸收速度较快，服后
迅速发挥降血糖作用，与血浆蛋白高度结合，其结合率为 94.2%。 格列齐特主要经肝脏代谢，其代谢近乎完全代谢，大部分代谢产物经尿液排出，尿中原 形药物的含量不到1%，因此肾小球滤过率低于每分钟60ml 的患者应慎用格列齐特。 格列齐特普通片通常需要每日给药2一3次,量为80一320mg∕天，由于糖尿病患者需要长期 服药，因此每日给药次数过频带来极大的不便，患者的治疗依从性较低。
仿制缓释制剂的主要评价指标
（一）体外溶出度评价 （二）体外释放度评价 （三）体内生物利用度和生物等效性试验
缓控释制剂释放度评价的意义
1、释放度是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标 2、释放度检查可以有效控制产品质量，验证批内和批间产品质量是否一致，确定
产品是否可以通过以及产品在有效期内质量是否符合要求的重要指标
国产格列齐特缓释片
背景介绍 仿制缓释制剂的主要评价指标及意义 缓控释制剂释放度相似性评价方法 格列齐特缓释片的处方工艺设计要点 展望
众所周知，在全球范围内糖尿病已经成为继肿 瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的 “第三号杀手”。 糖尿病是一种慢性疾病，一旦患病终身服药，需要 长期不间断的治疗,既要防止发生急性并发症，又要 预防和延缓慢性并发症的发展。
格列齐特是常用的口服降糖药之一，属于第二代磺酰脲类降糖药物。 化学名称为:1-（3-氮杂双环[3.3.0]辛基）-3-对甲苯磺酰脲 结构如下:
白色结晶或结晶性粉末，无嗅、无味。在氯仿中溶解，在 甲醇中略溶， 在乙醇中微溶，在水中不溶。 作用机制：格列齐特在胰岛β细胞膜上与特异性受体结合后,可促进细胞钙离 子内流,抑制磷酸二酯酶的活性,使细胞内CAMP ,从而刺激胰岛素的释放,增 加胰岛β细胞对刺激物的敏感性,并能使肝糖原合成 ,分解 ,通过对粒细胞受 体或受体后的作用,使周围组织对胰岛素的敏感性 ,对葡萄糖的摄取 。
优化处方
• • • • • • • • 格列齐特 乳糖 HPMCK4M PVPK30 MCC 微粉硅胶 硬脂酸镁 80%乙醇 30mg 51.4mg 45mg 7.2mg 24mg 1.6mg 0.8mg 适量 …………主药 ………赋形剂、致孔剂 …………骨架材料 ………………崩解剂 ………赋形剂、崩解剂 …………润滑剂 …………助流剂 …………粘合剂
统计两组数据，S2=15.27，t=4.2527>P（0.01），P=2.9980，75转和100 转测定的释放度有显著性差异，P<0.01。根据《中国药典》2000年版附录XIX D 缓释控释制剂指导原则中规定药物释放度从第一点开始0.5～2小时累计释放 率约30%，所以选择100转/分测定释放度。这一点在美国专利对格列齐特缓释 片释放度的报道中得到印证，专利要求格列齐特4小时释放度在35%-52%，8小 时释放度在73%-84%。
主要影响因素
HPMC
HPMC/PVP
MCC及乳糖
HPMC 的黏度对释放度的影响
•
常用作亲水凝胶骨架的HPMC K 系列的规格有K4M、 K15M、K100M，因为格列齐特是水难溶性药物，它主要 是通过骨架溶蚀来释放。不同黏度的HPMC的骨架与水形 成的凝胶层粘度不同，骨架溶蚀的难易程度也不同，所以， 通过筛选适宜的HPMC骨架材料，来达到控制格列齐特释 放的目的。本研究选用三种黏度的HPMCK4M、 HPMCK15M、HPMCK100M，按预定工艺压片，考察对 格列齐特释放度的影响。
该法能计算出全相似和部分相似的上下限和等效区间。在比较试验制剂A、 B与对照制剂的溶出度时，对各时间点的溶出度数据进行统计学分析，研究 相似等效限。
• 7、区分因子( f 1 ) 和相似因子( f 2 ) 法
释放度条件筛选
以磷酸盐缓冲液(pH7.4)900mL为溶剂，以第一法测定进口格列齐特释放 度，转速分别为75转和100转，经2、4、6、8、10、12、18、24小时， 分别取溶液10ml，滤过，并及时补充等量的缓冲液，精密量取续滤液5ml， 置10ml量瓶中，用溶出溶媒稀释至刻度。另精密称取对照品33.2mg，用 5ml甲醇溶解后，用溶出溶媒稀释至100ml,然后用溶媒稀释成每1ml中含 16.6μg的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法，在226nm波长处测定 吸收度，计算释放百分率.
即采用主要考察时间点的释放度结合拟合释药方程的相关系数进行 综合评分，可用于反映主要时间点的释放情况与整体释放情况。
• 5、释药方程拟合- 检验法 • 6、相似等效限法( Chowps 法)
该法将不同时间药物的累积释放度对时间进行释药方程拟合，比较拟合的相 关系数、残差平方和(SSR)或释药速率常数等相关参数。残差平方和愈小趋近 于0，拟合度r2愈大趋近于1时，曲线相似性愈好。
处方筛选
• 目前缓释片品种主要有骨架片、胃漂浮片、多层片、包衣 片和渗透泵片
• 渗透泵片:需激光打孔、工业化难度较大、生产成本高，由于格列齐特 属于一种弱酸，脂溶性好，溶解度受到酸碱度影响，不溶于胃部酸性 溶液，在肠道碱性环境下才会溶解，所以胃漂浮片不适合格列奇特； • 骨架片和多层片、包衣片，工艺、生产设备简单，如果用骨架片工艺 制备的缓释制剂可以达到临床用药的要求，则应首先考虑易于工业化 生产，生产和研发成本较低的骨架片；骨架片中又以亲水凝胶骨架片 的研究和生产工艺最为成熟，同时参考格列齐特缓释片和相关文献报 道，本研究选择亲水凝胶缓释骨架。
加入MCC 和乳糖
• 为使格列齐特释放度更接近进口对照片，考虑加入MCC 和 乳糖。参考文献报道MCC 和乳糖的应用可以促进骨架吸收 水分，增加凝胶层的游离水含量，有利于药物在凝胶层中 的溶解扩散，提高释放度，另外加入MCC 和乳糖的另一作 用是作为缓释片的赋形剂，使格列齐特缓释片具有合适的 体积和重量。
不同主药和HPMCK4M的比例组成的处方(mg)
结果HPMCK4M 释放度 主药：HPMCK4M=1：0.25 释放最快，4小时达80%以上； 主药: HPMCK4M=1:4 释放最慢，12 小时仅为50%。 主药：HPMCK4M=1:1和1:2时，释放度与进口对照片接近。
HPMCK4M和PVP 的比例对释放度的影响
• 据文献报道，在亲水凝胶骨架中加入PVP，可以促进难溶性药物从骨架中释放 出来。所以考虑加入PVP 来改善格列齐特缓释片的释放度曲线。选HPMC60mg 的处方，设定HPMCK4M和PVP的比例为3：1—7:1，即加入PVP 的量为20mg、 15mg、12mg、10mg、8.6mg，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，按预定工艺压片，测 片剂的释放度，考察HPMC和PVP的比例对释放度的影响。
不同HPMCK4M和PVP的比例组成的处方（mg）
结果：从图看出，格列齐特的释放度随PVP的增多而变快。HPMCK4M： PVP=3：1时格列齐特释放最快，格列齐特释放度4小时达56%，12小时释 放95%，释放速度比进口对照片快；HPMCK4M：PVP=7：1时格列齐特释 放最慢，格列齐特释放度4小时仅为27%，12小时仅为76%。
• 湿法制粒压片的基本工艺： • （1）辅料与格列齐特分别粉碎，过100目筛，并混合均匀； • （2）湿法制粒，用80%乙醇水溶液制软材，18 目筛制湿颗粒， 60°C干燥，干燥颗粒经18目筛整粒； • （3）加入1%微粉硅胶、0.5%硬脂酸镁，充分混匀； • （4）压片。
• 以体外释放度为主要质量控制标准，评价处方筛选研究中所制缓释片 的质量，以初步确定格列奇特缓释片处方组成。
现在市售的格列齐特缓释片是由法国施维雅 （天津）公司进口 分装，价格较贵，属于高档口服降糖药。
如果格列齐特缓释片国产化，一方面价格会大大降低，减轻患者 医疗费负担，同时也符合社会医疗保险制度的需求；另一方面缓释制 剂开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚， 产品附加值高，也为企业带来可观效益。
3、释放度可以进一步研究缓释制剂释药机理并为实验提供依据
缓控释制剂释放度相似性评价方法
• • • • 1 、直观比较法 即采用直观的方法,比较缓控释制剂的释放度，若释放 2、单指标比较法 曲线相近，则说明其相似，反之则说明其差异较大。 该法以体外溶出参数t50(释放50％所需时间)、Q2h (2h时的累积释放度） 3、点对点局部比较法 等单一考察指标进行工艺优选。 该法对若干个时间点如1，6 h等的释放度进行比较,或根据释放度 4、综合评分法 计算出释放50％，90％等的时间，分别进行比较。 (1)点对点差值结合权重系数综合评分法 (2)该法对各时间的释放度差异赋予权重系数，然后通过加和，据总和判断 点对点差值结合相关系数综合评分法 释放度的整体相似性，即将多个指标转化为一个综合指标进行评价。
取本品采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲(pH7.4)900mL 为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2h、4h、8h、12h， 取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充等量磷酸盐缓冲液 (pH7.4)，精密量取续滤5mL，置10mL 量瓶中，加磷酸盐缓冲液 (pH7.4)至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取对照品33.2mg， 置100ml量瓶中，加5ml甲醇溶解后，用溶出溶媒稀释至刻度，并用溶 出溶媒稀释制成每1ml 中含16.6μg 的溶液，作为对照品溶液。照分光 光度法，在226nm波长处测定吸收度，计算释放百分率。