先天性心脏病遗传因素的研究进展(遗传综述)

先天性心脏病遗传因素的研究进展（综述）

教师教育学院生物师范（09）09110203方蓉蓉

摘要：先天性心脏病已成为我国出生缺陷的首位病种。目前普遍的观点认为先天性心脏病是内

在遗传易感因素和外界环境致畸源共同作用所致的结果。其中遗传因素主要包括染色体病、单

基因病、多基因病和先天性代谢紊乱。本文就目前先天性心脏病的遗传因素研究情况作一综述。

关键词：先天性心脏病；遗传因素；基因；染色体病

前言：先天性心脏病(CHD)为胚胎时心血管发育异常所致的心脏血管形态、结构、功能、代谢的异常［1］。病因包括环境和遗传两个主要因素。环境因素主要为母体接触的化学环境、宫内感染、母亲妊娠期疾病及服用药物和高温、辐射暴露等因素。遗传因素引起心血管疾病早在1745年就有论述，至20世纪50年代，证实Down综合征、Turner综合征等先天性疾病为染色体数目异常所致，并可通过细胞遗传学方法检查确诊。基因定位对深入研究CHD 遗传因素提供了更有用的工具。遗传因素主要包括染色体病、单基因病、多基因病等。其中90%为多基因遗传，5%为染色体病，3%为单基因突变，1%～3%与环境因素有关。［2］

Ⅰ染色体异常

染色体数目和结构畸变均能引起各类综合征，将此类由染色体异常引起的疾病统称为染色体病。人类染色体病中约50种有心血管异常。大部分心脏缺损是非特异性的，个别情况下染色体异常与特定的心脏缺损相关。有染色体病的CHD患者症状常表现为某个遗传综合征的一部分，因为即使染色体有极轻度的畸形也可使很多基因位置异常，而影响到除心脏之外的其他方面的结构异常。

1.1 21-三体综合征

21-三体综合征又称先天愚型，是由于第21号染色体比健康人多了1条而引发的先天缺陷。1866年，由LangdonDown首先报道，亦称唐氏综合征。新生儿发生率为1/800～1/600［3］，占小儿染色体病的70%～80%。主要特征表现为严重智力低下，并有特殊的面部和身体畸形。40%～50%并先天性心血管畸形，包括房室间隔缺损(A VSD)、VSD、法洛四联症(TOF)、左心室发育不良、大动脉转位及主动脉缩窄等［4］。

1.2 18-三体综合征

1960年由Edwards首先报道，又称Edwards综合征，为第2种常见染色体三体征［5］。主要临床表现为多发畸形，多于出生数周死亡。95%病例合并心脏畸形，常见为VSD及PDA，ASD少见，亦可见主动脉或肺动脉二瓣化、主动脉缩窄、TOF、右位心、右位主动脉弓等。

1.3 13-三体综合征

常染色体数目异常疾病，由于双亲之一生殖细胞减数分裂时不分离所致。1960年Patau 首先描述本病，又称Patau综合征。患儿在出生1个月内死亡，90%在6个月内死亡，活到

成年者极少，死因多为心肺并发症［5］。临床表现复杂，累及颅脑、颜面部、颈部、肢体、心脏、腹部、泌尿生殖系统等全身多个部位，90%患儿存有心血管畸形，主要为VSD、PDA、ASD等。

1.4 猫叫综合征

1963年Lejeune首先报道了3例5P综合征婴儿，因患儿有猫叫样特殊哭声，又称为猫叫综合征，是5号染色体短臂缺失所引起的一种较为罕见的染色体病，为较常见的常染色体结构畸变疾病。临床表现为猫叫样哭声，伴严重智力发育落后，内眦赘皮，眼距过宽，外眦下斜(反先天愚型样倾斜)，头小，下颌后缩变小，满月脸，矛盾性精明面容和通贯手等。50%患儿并CHD，主要为VSD、PDA等［6］。

1.5 Turner综合征

又名先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征。1938年由Turner首先报道。其表型与核型存在依赖性，常呈女性表型，后发际低，50%有颈蹼；盾形胸，乳头间距增宽；肘外翻和多痣等。30%～50%患者有心脏缺陷，以右侧心脏畸形为特征，肺动脉口狭窄、PDA和主动脉口狭窄最常见，还可有肥厚性心肌病、主动脉缩窄、肺动脉分支狭窄和Ebstein畸形。大部分患儿智能正常。常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊［7］。

1.6 22部分三体综合征

常为第22对染色体长臂11位置发生重复及180°反转所致，而带有2个染色体的着丝点及双卫星区域。患者常出现眼睛虹膜缺损，像猫眼一样，又称为猫眼综合征。常有向下倾斜的眼睑裂缝、耳前皮肤悬垂物和(或)小洞，常伴心肾异常、肛门闭锁伴瘘管等，智力正常或接近正常。约50%合并CHD畸形，最常见为肺静脉异位引流，也可并ASD、TOF、VSD 等畸形［8］。

1.7 22q11缺失综合征

近年来，许多学者将22q11缺失作为一种染色体病综合征。1993年，Wilson以首字母缩写将其命名为CATCH综合征，即心脏畸形、异常面容、胸腺发育不良、腭裂和低钙血症。TOF、PDA、永存动脉干、主动脉弓离断、肺动脉瓣狭窄等心脏圆锥干畸形以及VSD是其常见CHD表型。此外，4P综合征(Wolfe综合征)、3P综合征、13q、18P综合征等染色体病也常伴有CHD。

Ⅱ单基因遗传缺陷

单基因遗传缺陷引起的畸形可分为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、性染色体隐性遗传和性染色体显性遗传。约120种单基因病伴心血管系统畸形发生。单基因改变所致遗传缺陷发生率仅1/2000。引起心脏发育异常的单基因突变大多发生在对胎儿各系统发育有较大影响的基因上，常表现为某个综合征，而不是单独存在的心脏畸形。

2.1 马凡综合征(Marfan'ssyndrome)

又名蜘蛛指(趾)综合征，属先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传。约80%患者并先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂。

2.2 Holt－Oram综合征(HOS)

HOS是一种常染色体显性遗传病，表现为先天性上肢骨骼畸形和先天性心脏缺损。TBX5为T-box转录因子家族的一员，突变发生在T-box5'端，CHD表现更为严重；突变发生在T-box3'端，则上肢畸形更为严重。

2.3 Noonan综合征

即先天性侏儒痴呆综合征，为常染色体显性遗传。临床表现类似于Turner综合征，男女均可发病，主要特征为心内畸形、身材矮小、面容异常、智力低下和骨骼异常、男性生殖器分化不全或完全缺如，女性可发生性腺发育不良或正常发育，生长激素可正常或部分缺如，常伴不同类型先天性异常。50%合并心脏畸形，厚型心肌病或房室管畸形，其心内畸形的机制可能与心肌基质发育异常有关。

2.4 Ellis－Van综合征

又称为软骨外胚层发育不良症，为体染色体隐性遗传。几乎均有多指并趾畸形，约50%CHD以ASD、VSD居多，单心房少见。婴幼儿期易死于感染、呼吸及循环衰竭，合并CHD者预后更差，常死于心力衰竭。

Ⅲ多基因遗传缺陷

多基因遗传缺陷是指遗传和环境因素共同作用产生的某些异常，有明显家族性，同时受环境因素的影响。多基因遗传多表现为心血管畸形而不伴其他系统畸形。人类遗传学研究已证实大量基因与遗传和散发CHD相关。

3.1 心脏发育转录因子

哺乳动物心脏发育过程由特定的信号分子所激发，由组织特异性的转录因子介导。心脏转录因子指那些主要在心肌细胞中表达的关键转录活化因子，对心肌细胞的形成、迁移分化和心瓣膜及间隔发育等极为重要。NKX2.5、GATA4、TBX5是心脏早期发育最重要的3个转录因子，它们位于许多有作用基因上游，可以以复合体形式调控心脏特异基因正确表达。NKX2.5、GATA4和TBX5之间存在复杂的相互作用，NKX2.5是GA TA4的激活剂，且在TBX5、GATA4、NKX2.5突变患者中都发现心脏相似缺陷。3者相互影响，任何一个基因的突变都可能引起常见的心脏畸形。此外影响心脏发育的转录因子还有TBX1、SALL4、TBX20、TFAP2B、ISL1基因等。研究证实转录因子GLI1基因与CHD具有相关性。

3.2 各种CHD相关基因

人类遗传学研究及各种类型实验研究表明，ASD相关基因有NKX2.5、GATA4、TBX20、MYH6、TBX5；VSD相关基因有NKX2.5、GATA4、TBX20、TBX1、TBX5；AVSD相关基因有PTPN11、KRAS、SOS1、RAF1、CRELD1；Ebstein's畸形、三尖瓣闭锁相关基因为