分子流行病学在疾病预防控制中的应用 共83页

分子流行病学？
Gene discovery & Characterization SNPs Haplotypes
Medical Practice
etiology diagnosis treatment prevention
Human Genome Project HapMap Project
分子流行病学的特点
传染病 酶学的改变，血液生化（免疫）指标的变化 病原体基因的整合
慢性非传染性疾病（危险性预测） 主要是基因毒性标志物，包括癌基因激活、
点突变和染色体异常 基因表达异常和代谢异常 基因突变或染色体畸变
生物学效应标志
生物学标志 染色体
畸变 姊妹染色体单体交换
微核（micronuci） 点突变
HGPRT* 胸苷激酶 癌基因激活 原嘌呤比例升高 乙酰胆碱脂酶降低
分子流行病学进展及其在疾病预防 控制中的应用
Molecular Epidemiology and its Application in Disease Prevention & Control
沈洪兵 南京医科大学公共卫生学院
分子流行病学的定义 （Molecular Epidemiology）
• 分子流行病学是阐明疾病和健康状态相关生物标 志（或分子事件）在人群和生物群体中的分布及 其影响因素，并研究防制疾病、促进健康的策略 与措施的科学。
diphenyl-trichloroethane）、多氯联苯PCBs（polychlorinated biphenyl）、二氧杂芑（Dioxins）环氧化物含量 • 吸烟和环境污染 - 尿中的致突变因子（mutagenicity）的测定。
体内剂量标志
生物学标志
环境暴露物质
可替咛（Cotinine） 香烟中的尼古丁
宿主易感性标志（非传染病）
生物学标志* α1抗胰蛋白酶 N-乙酰基转移酶 芳香烃羟化酶
暴露 吸烟 芳香胺 吸烟
疾病 肺气肿 膀胱癌 肺癌
传染病
• 慢性丙肝病人中，HLA-B44出现频率高达30%以上 • 对白喉毒素敏感的基因定位在5号染色体长臂 • 对脊髓质炎病毒敏感性基因定位在19号染色体长臂
环境暴露物质 诱变化学物
诱变化学物
化学致癌原[苯并（a）芘] 铅
有机磷杀虫剂
生物材料
白细胞 白细胞
上皮
白细胞 白细胞
组织 红细胞 血浆
三、易感性标志（环境-基因）
（一）遗传性疾病 HNPCC, BRCA1/2
（二）慢性病（易感性分子标志物） DNA修复通路（肺癌、肠癌） 代谢酶系统（膀胱癌）
（三）传染病 免疫系统（HLA） 炎症通路
铅
环境中的铅
生物材料 体液 体液和组织（发、指甲、牙齿）
二氯二苯二氯乙烯 二氯二苯三氯乙烷
黄曲霉素
食物原料
1-羟基芘
多环芳烃(PAHs)
脂肪组织 体液 尿液
生物有效剂量标志
生物学标志
DNA加合物 蛋白质加合物 （血红蛋白）
环境暴露物质
苯并（a）芘、 亚硝胺
环氧乙烯
生物材料 白细胞 红细胞
二、效应标志（effect marker）
一、暴露标志（exposure marker）
（一）外暴露标志 主要指环境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素 1、生物性病原因子的鉴定 2、病原生物进化变异规律（进化树） 3、环境化学污染物（非生物因素）暴露
（二）内暴露标志 1、传染性疾病： 感染状况、抗原抗体检测、病原体基因监测 2、慢性非传染性疾病 内暴露剂量、 生物效应剂量
内暴露剂量包括对化学毒物、饮食中的营养素 和可能致癌剂以及微生物感染的测定。例如：
• 吸烟 - 血或尿中的烟草代谢产物可替宁浓度（Cotinine） • 多环芳烃 - 尿中的1- 羟基芘水平 • 饮食暴露- 黄曲霉毒素B1(AFB1)和尿中N-亚硝基化合物（ N - nitroso
compounds）的浓度、血液中营养素水平 • 工作暴露和环境污染 - 血清或脂肪组织中的杀虫剂DDT（dichloro-
• 与传统流行病学不同
– 研究的水平不同 – 所解决的问题不同
• 与分子生物学的区别
– 研究对象不同（人群） – 研究内容和方向不同（强调与
宏观暴露的关系） – 研究方法不同（流行病学思维
和方法）
宏观与微观相结合！
• 分支
– 肿瘤分子流行病学 – 传染病分子流行病学 – ……
分子流行病学的发展趋势
• SNP是指在人群中出现的频率1%的先天突变。SNP存在 于整个人类基因组中，可能每100~300bp就存在一个SNP， 估计总数在数百万个。
• 研究表明，正是这0.1%的差异授予你我他特有的表型；这 个小小的差异还与个体对疾病(包括肿瘤)的易感性、对药物 的反应性差别有密切关系。
人类基因组计划(HGP)
遗传性多态性标志物
What is a SNP? 基因多态性
A mutation in the DNA sequence with a frequency of >1%
单核苷酸多态性
(Single nucleotide polymorphism, SNP)
• 人类基因组计划研究结果表明，不同个体的基因99.9%是 一样的，但在序列上有极小(0.1%)的遗传差异，其中主要是 SNP。
• 应用先进的技术测量生物学标志的分布情况，结 合流行病学现场研究方法，从分子或基因水平阐 明疾病的病因及其相关的致病过程。
传统流行病学和分子流行病学
传统流行病学
（宏观、群体）
Exposure
？
分子流行病学
Cancer
传统流行病学
暴露
分子流行病学
前瞻性研究
？
回顾性研究
疾病
暴露
疾病
传统流行病学与分子流行病学的关系（EDC模型） （Schulte,1993）
• 研究手段越来越多,技术越来越成熟 • 研究内容(生物标志物)越来越丰富 • 应用范围越来越广（病因、危险度评估、
早期诊断、个体化治疗）
分子流行病学的主要研究内容：生物标志
生物标志（biological markers, biomarkers）是可以测量的、能代表生物结 构和功能的大分子物质，如DNA、RNA (miRNA)或抗原、抗体、蛋白质（酶）等。
基因组多态性 数据库(SNPs)
Human Genome Project
Biology
SNPs
Response
Disease
Prevention