长春花碱1

来源
• 化学合成（结构修饰）
• 长春碱和长春新碱虽广泛 的用于治疗恶性肿瘤及白 血病，但治疗毒性大，限 制了其临床应用，人们开 始寻找更高活性、更广抗 瘤谱和更低毒性的结构类 似物。 • 以长春碱（左图化合物1） 为原料，通过半合成得到 长春碱酰胺（左图化合物 3）、去甲长春碱（化合 物4）、长春氟宁（化合 物5）等
来源
• 提取分离—超临界萃取法
• 研究较少，最初研究表明在压力8～20MPa、提取温度 40℃下的萃取效果不佳，此条件下N2O萃取效果比CO2 稍好。 • Choi等研究发现，用二氧碳-甲醇-三乙胺以80∶18∶2 的比例能有效提取长春花全草中的长春碱，超临界萃 取中使用三乙胺等碱性改性剂后提取率大大提高。 • 评价：无毒、无污染，萃取所需时间短、能耗低。但 是需要耐高压的设备，设备成本较高，进行大规模原 料萃取从经济的角度看不太适用。
来源
• 高纯度长春碱的提取—Atta-ur-Rahman等人
• 提取率较高0.1%，总生物碱中长春碱质量分数为3% • 缺点：步骤繁琐，耗用溶剂大，不适合工业生产，也 不环保
来源
•高效环保的长春碱提取方法—Gunasekera等人
乙酸水 浸取两次
氨水调PH6-7
二氯甲烷 萃取
蒸干溶剂
总生物碱
•提取率0.359%，总生物碱中长春碱含量为 8.29%，含量较高。 •评价：步骤简单，有机溶剂使用较少，毒性较小，提取率较高，适 合工业生产，但酸水极性较大，选择性低，提取物中杂质较多，必须 要有成熟高效的柱层析方法 进行后续操作，才能得到高质量产品。
剂型创新
• 传递体 • 在普通脂质体磷脂双分子层中加入了表 面活性剂，如胆酸钠等。 • 具有与皮肤亲和力好、安全无毒等普通 脂质体的优点外，还具有高度柔韧性及 高效渗透性，药物能大量透过皮肤角质 层到达深部真皮，进入淋巴管发挥治疗 作用。
结语
谢谢！
参考文献
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长春碱酰 1980年 胺（长春 地辛） 去甲长春 1974 年 花碱（长 (1989年) 春瑞宾） 长春氟宁 2009年
急 性 淋 巴 细 1.5 胞，白血病， 肺癌，乳腺 癌，慢性髓 细胞白血病， 结肠直肠癌 乳 腺 癌 ， 睾 强于长春 丸癌，卵巢 新碱 上皮细胞癌， 非小细胞性 肺癌 淋 巴 瘤 ， 非 强于长春 小细胞肺癌
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剂型创新
• 控释膜 • 能使药物在病灶局部达到控制释放、提 高局部药物浓度、增强药物疗效 • 由于药物能够缓慢释放，故可以减轻全 身的毒副作用，对扩大长春碱类药物的 临床应用有重要意义。
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剂型创新
• 脂质体 • 赵妍等采用pH 梯度法制备硫 酸长春新碱脂 质体，研究结 果表明硫酸长 春新碱脂质体 降低药物释放 度,提高药效。
来源
• 分离纯化 • 将粗提后总生物碱中的长春碱、长春新碱、 异长春碱以及一些结构性质比较相近的生物 碱分开，使目标产品分离出来。 • 柱层析法：简单易行、成本低、处理量大， 比较适合工业化生产。 • 制备型TLC法、制备型HPLC法和CPC(离心逆流 色谱)法：分离量小、成本较高，不适合工业 生产
功能作用
• 体内抗肿瘤毒性 • 50年代晚期，Noble和Svoboda分别从长春花中提 取并发现长春碱和长春花碱对P1534小鼠白血病 的疗效十分显著。 • Cros等人对接种B16黑色素瘤的小鼠注射去甲长 春花碱，发现可延长生命率达100%，由于长春 碱和长春花碱。 • Kruczynski等人通过类似的实验，发现长春氟宁 也有同样的作用，而且不引起主要的毒性反应。 • 进一步的研究表明去甲Байду номын сангаас春花碱的总体评价 （抑瘤率、生存期和毒副作用）不如长春氟宁。
来源
• 化学合成-长春碱酰胺（化合物（1），硫酸 盐形式）
来源
• 化学合成-去甲长春花碱（ 1T，其酒石酸盐）
功能作用
• 抗肿瘤 • 体外细胞毒活性 • 大量研究显示，长春碱类药物在体外对多种人类肿瘤 细胞株有明显抑制作用，包括：肺癌、白血病、乳腺 癌、卵巢癌、黑色素瘤及中枢神经系统肿瘤等。 • 去甲长春花碱对非小细胞肺癌H522细胞毒性最强，对 结肠癌DLD/1毒性最弱。 • 长春氟宁对上述瘤株的IC50为10-8—10-7与长春碱、长春 新碱和去甲长春花碱相比，要低2到40倍。Barret等人 实验发现它与顺铂、丝裂霉素C和喜树碱连用时具有协 同增效作用，并与紫杉醇、鬼臼亚乙苷等联用时不会 产生拮抗效应。
功能作用
•降血糖、降压 •氧长春碱、长春质碱、洛柯碱等有不同程度的降血糖作 用，作用缓慢持久； •总碱静脉注射，对麻醉猫、兔均有降压作用，血压下降 速度快，与萝芙木总碱制剂的缓慢降压不同，且在降压 同时伴有呼吸加深，幅度变大现象；切断迷走神经或用 阿托品不影响其降压效果。 ——《中华本草》 •其他作用
发现
• 在牙买加，长春花茶常被当地人用来治疗糖尿病，还能 用来止血、止痛。 • 1958年，Noble等人在长春花叶的提取物中首次分离出 具有抗细胞增殖作用的天然生物碱-长春碱（最初命名 为 长春花碱，VLB ），之后Eli Lilly 制药公司开始了此药 物的生产。 • 1961年，Svoboda分离出长春新碱。 • 1980年，长春地辛（长春碱酰胺）在法国上市，长春碱 半合成衍生物。 • 1989年，皮耳法伯制药Pierre Fabre公司开发的长春瑞宾 （去甲长春花碱）首先在法国上市，它也是一种半合成 的长春花属生物碱。 • 2009年，长春氟宁在欧洲上市，用于膀胱癌的治疗。
淋巴瘤， 淋巴网状内 皮细胞瘤
种类
副作用
骨髓抑制，骨痛或肌肉 jjj 疼 痛，恶心、呕吐，脱发，口 腔溃疡，唇溃疡，足或下肢 水肿 不引起严重的骨髓抑制（血 细胞计数减少）。毛发脱落， 注射部位疼痛、发红，恶心、 胃痛、呕吐，血细胞计数下 降 麻木头痛，便秘，神经系统 异常（神经病变或感觉功能 受损），视力模糊或复视， 背痛全身无力 毛发脱落，皮疹，恶心、呕 吐，便秘，胃痉挛疼痛，下 颌疼痛，静脉炎症，血细胞 计数减少， • 血小板计数减少（血小板 减少症） 一般较轻，骨髓抑制（导致 血小板、红细胞及白细胞数 目的减少） ，气短， 便秘 或腹泻，脱发，手、足麻木， 机体免疫力下降 相对其他长春碱类的药物毒 性较小
长春碱类 （抗癌药）
长春碱类
基本信息：发现、 性质、结构和来源
功能作用、抗癌机制
临床问题：多药耐 药性和不良反应
剂型的创新
结语
发现
• 夹竹桃科长春花，通常为淡粉 红色，花的中心有一暗紫色小 点，别名日日新、雁来红、四 时春。 • 原产地中海沿岸、印度、热带 美洲。中国栽培长春花的历史 不长，主要在长江以南地区栽 培，广东、广西、云南等省 （自治区）栽培较为普遍。 • 由于抗热性强，开花期长，色 彩鲜艳，发展很快，在草本花 卉中已占有一定位置。
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剂型创新
• 长春新碱-IgG结合物 • 余竹元等采用活性酯 方法合成了长春新碱IgG结合物，但由于 只有游离物才能发挥 作用，结合物需在溶 酶体内代谢成小分子 游离物，因此结合物 作用较迟缓。
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剂型创新
• 长春碱纳米粒 • 刘玉梅等通过乳化聚 合法制备长春碱聚氰 基丙烯酸正丁酯纳米 粒，该组细胞数量明 显减少，凋亡细胞增 多，表明PBCA-NP可作 为肿瘤药物长春碱有 效载体，增强其抗肿 瘤活性。
结构
长春碱 长春氟宁
长春酰胺
长春新碱
去甲长春花碱
来源
•提取分离-溶剂提取
•早期曾用乙醇提取，但发现长春碱在乙醇中溶解 度小，提取率低。 •Jovanovics等改用甲醇水溶液浸取，提取率大幅 提高，但甲醇极性较大，浸取液杂质较多，选择 性不高。 •Gedeon等人使用含少量硫酸的90%甲醇水溶液提 取，使之转化为硫酸盐的形式而更易提取。 •提取方法不断改进
发现/上 抗癌机制 肿瘤类型 抗癌指数 市时间 何杰金氏病、 1 长春碱 1958年 乳腺癌，睾 抑制微管 丸癌，淋巴 聚合，阻 癌 10 长春新碱 1961 年 碍 纺 锤 体 急 性 白 血 病 ， 横纹肌肉瘤， /1962年 的 形 成 ， 神 经 母 细 胞 使 分 离 停 瘤， 止于中期 何 杰 金 氏 病 ，
抗瘤机制
1. 细胞周期特异性抗肿瘤药，与微管蛋白 二聚体结合抑制微管聚合，使分裂的细 胞不能形成纺锤体而使分裂停止于中期。 • 不同化合物与微管蛋白的作用有差异， 均呈浓度依赖性。 • Kruczynski通过研究指出几种长春花碱衍 生物与微管蛋白的结合力：长春新碱> 长春碱>去甲长春花碱>长春氟宁。
瑞宾
性质
• 长春碱 • 二聚吲哚类生物碱。针状晶体，不溶于水、石 油醚，溶于氯仿、丙酮和乙醇。 味苦，有引 湿性，遇光或热变黄，故要密闭、避光、凉 暗处保存。熔点211～216℃。折光率： +42°（氯仿）。 • 其硫酸盐为白色结晶性粉末，无臭，有引湿 性，遇光或热变黄。易溶于水，溶于甲醇或 氯仿，在乙醇中极微溶解。熔点284 ～285℃。
抗瘤机制
• 这方面的相关研究合理的解释了临床上 的一些现象： • 长春新碱剂量较低，而去甲长春花碱剂 量较高。
• 长春新碱会引起较为严重的神经毒性副 作用，而其他几类同类药物则不会。
抗瘤机制
2. Hlowell和Hill等研究发现，长春碱、长春 新碱和长春氟宁都具有抑制血管生成的 作用。 3. 长春新碱还可以干扰蛋白质代谢及抑制 RNA多聚酶的活力，并引起肿瘤细胞膜 脂质的改变。 4. 不同的长春花碱类抗肿瘤药物选择性地 抑制和调控过度激活表达的癌基因从而 起抗肿瘤的作用。
多药耐药性
• 多药抗药性指癌细胞接触过一种抗癌药 物后获得的针对多种天然抗癌药物的抗 药性。 • 长春碱类抗肿瘤药都可引起由P-糖蛋白介 导的交叉耐药性，导致细胞内药物浓度 降低，从而降低药物细胞毒活性。 • 钙拮抗剂、利血平等药物可逆转其多药 耐药性。
不良反应
1. 骨髓抑制 大多有不同程度的白细胞下降，停药后 可恢复 2. 神经毒性 Binet等研究指出有丝分裂的抗微管活性 与抗肿瘤活性有关，而轴突的抗微管活 性与神经毒性有关。