伊维菌素滴剂制备
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保持在有效浓度范围内而不出现毒副作用, 因而可以减少给药次数, 有的能减少到一年 一次或更长的时间, 却能有效地达到长期预防和治疗的目的。 目前伊维菌素缓释/控释制剂研究较多的包括伊维菌素缓释巨丸剂、伊维菌素聚乳酸微 球制剂、透皮吸收剂、长效注射剂等。国内对缓释/控释制剂的研究起步较晚, 目前上 上市的产品不多。
（5）包载促渗剂的囊泡 （6）可变形纳米体
2.纳米粒 （1）固体脂质纳米粒 (solid lipid anoparticles, SLNs) SLNs是将一些天然的或者合成的, 低毒并且生物可降解的固体脂质作为载体, 再包裹药
物形成的一种纳米给药系统。SLNs在皮肤局部给药中有以下优势:提高药物的稳定性; 对皮肤具有一定的黏附性, 通过在皮肤表面形成薄膜, 产生“包封效应”, 增加皮肤的水合 作用, 缓释控释, 减少皮肤刺激等。 纳米结构脂质载体、聚合物纳米粒、树枝状聚合物纳米粒、脂质-聚合物系统
（2） 传递体 传递体 (也可称为柔性纳米脂质体、可变形脂质体) 是第二代脂质体, 主要由磷脂, 水性
介质和边缘激活剂等组成。传递体比常规脂质体具有更高的弹性, 一般是后者的5~8倍。 传递体的透皮递送机制一般认为有2种, 分别是促渗机制和促透机制, 前者是利用水化梯 度进入深层皮肤, 后者是由于传递体本身的变形作用, 可以穿过比自身粒径小得多的皮肤 小孔。 醇传递体 2012年, 醇传递体首次被提出来。醇传递体主要由磷脂、乙醇、水和边缘活化剂 (表面 活性剂) 或渗透增强剂 (油酸) 组成, 它是在传递体和醇质体基础上开发的新型囊泡载体, 在皮肤局部给药方面具有以上2种载体的各种优点。有研究表明与脂质体、醇质体和传 递体相比, 具有更好的流动性, 可以增加部分药物的皮肤渗透及在皮肤内的保留量。醇传 递体在皮肤病局部治疗中具有良好的前景。
的研制及含量测定[J].河南农业科学,2018,47(02):130-134. 丁丹,盛小莉,梁孔贤,许琦,刘卫.伊维菌素纳米乳透皮制剂的研究[J].中国畜牧兽
医,2015,42(02):401-407. 陈红伟,吴俊伟,魏述永,肖伟,龚长兵.正交设计筛选复方伊维菌素透皮剂处方[J].黑龙江畜
3.微乳 微乳是一种粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，由油
相、水相、乳化剂及助乳化剂（表面活性剂、助表面活性剂）4部分组成，呈透明或半 透明状, 具有黏度低、粒径小, 动力学稳定等特点。药剂学中将纳米乳也统称为微乳。 微乳从结构上可分为水包油型(O/W)、油包水型 (W/O) 和双连续型。 优点：① 为透明液体，热力学稳定，可过滤灭菌，易于制备和保存; ② 水包油型微乳 可作为疏水性药物的载体，增大药物的溶解性;易水解的药物，采用油包水型微乳，可 提高药物的稳定性，延长其释放时间; ③药物吸收迅速，可提高生物利用度; ④ 可改善 药物对黏膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性;⑤ 具有淋巴亲和性。 缺点：微乳作为药用载体的最大问题是制剂中使用了大量的表面活性剂，增加了药用微 乳的毒性。
1 .囊泡载体 （1）脂质体 是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中, 由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的
球状体。在局部给药中, 脂质体的类脂成分和双分子结构可以提高药物在皮肤中的渗透 能力、减少药物的不良反应、缓控释药物, 但不稳定, 需加入抗氧剂或缓冲液。 醇质体 从制备方法和囊泡结构来看, 醇质体与常规脂质体相似, 是一种弹性脂质体, 由磷脂、胆 固醇、水和乙醇组成。乙醇可以增加醇质体的膜流动性, 使双分子层排列松散, 囊体柔 软可变形, 有助于透过角质层, 并且醇质体能提高角质层脂质分子的流动性。醇质体比 乙醇溶液具有更好的安全性, 说明磷脂囊泡结构在一定程度上可以减少乙醇引起的细胞 毒性。
1976年,美国默克公司开发出伊维菌素(ivermection,IVM),提高了阿维菌素的稳定 性的同时降低了毒性。作为动物抗寄生虫药物,伊维菌素 1981 年第一次在法国上 市。1987年,美国默克集团将IVM作为治疗人“河盲症”即盘尾丝虫病的特效药上 市,随之IVM 迅速成为世界上使用最广泛的抗寄生虫药。
现有剂型主要有伊维菌素注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、口服液、软膏、搽剂等。 优点：伊维菌素传统制剂能有效地驱杀动物体内线虫和体外节肢动物, 且由于生产工艺
较简单, 生产成本相对较低, 一度满足了畜牧业生产的需要。 缺点：大多数传统制剂其药物的释放均按一级动力学进行, 血药浓度起伏变化大, 常出
牧兽医,2011(11):138-140.
伊维菌素透皮吸收剂 (浇泼剂) 经皮给药, 使药物通过皮肤吸收后进入血液循环系统而发 挥全身疗效。
优点是经皮给药, 避免了肝脏的首过效应。因药物经皮肤吸收直接进入血液, 血药浓度 高, 能有效地驱杀体内外寄生虫, 且操作方便, 对动物的惊扰少。
透皮吸收剂将被大力开发和应用, 具有导向作用和延效作用的靶向给药和定位给药制剂 (如脂质体、微囊等) 也将被开发利用, 伊维菌素的新一代复方制剂也将成为开发热点, 国内这些制剂尚不多, 有的 (如脂质体) 还没有。这些领域将有着广阔的发展空间和巨大 的市场潜力。
现“峰谷”现象, 其血药浓度均有可能超出最低中毒浓度, 且有效血药浓度维持时间短, 往 往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的和减少副反应, 增加了劳动成本。有的剂型 重复给药对动物的刺激较大, 应激反应明显, 不利于动物的健康生长。 畜牧业的发展客观上要求研制开发出优良的长效制剂。
伊维菌素缓释/控释制剂 其DDS (DrugDeliverySystem, 给药系统) 接近零级动力学释药, 可长时间将血药浓度
一、伊维菌素概述 二、现有剂型 三、经皮给药的新型载体 四、研制前景及意义 五、制备方案 六、参考资料
Hale Waihona Puke Baidu
伊维菌素是放线菌属的阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产生半合成的 一种大环内酯类抗寄生虫药,阿维菌素(avermectin,AVM)22,23-二氢衍生物。
蝇蛆等）的幼虫和成虫，但不能杀灭虫卵。对吸虫和绦虫、细菌类及放线菌无效。 4.作用机制：伊维菌素是一种十六环的大环内酯类抗生素，能与虫体细胞上特异性高、
亲和力强的位点结合，增强虫体的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放，以及 打开谷氨酸控制的Cl-通道，增强神经膜对Cl-的通透性，带负电的Cl-引起神经元休止 电位的超极化，使得正常的动作电位不能释放，神经传导受阻，最终使虫体迟缓性肌肉 麻痹死亡。 GABA是体内外线虫及节肢动物等无脊椎动物的递质。GABA仅存在于中枢神经系统， 而哺乳动物的血脑屏障可阻断大分子IVM的进入，因而治疗剂量内对哺乳动物无毒副作 用。
当前城镇犬、猫饲养量逐渐增多，以及猪、牛、羊等畜牧养殖规模不断扩大，寄生虫感 染的病例也在增加。伊维菌素作为首选抗菌药已被广泛应用，但其现有制剂存在药效短、 给药不便、易引起中毒等缺点。
经皮给药避免了肝脏的首过效应，能有效延长药物释放时间，提高和稳定药效、便于给 药、减少用药频率。但也存在皮肤的屏障作用、药物以及表面活性剂的刺激性等一系列 问题。国内外对于伊维菌素透皮剂型的研发已经取得一定的进展，提供了可靠的研究方 法和制备思路。
1.载体：水包油型微乳（可作为疏水性药物的载体，增大药物的溶解性，吸收程度与乳化剂及油性质等
有关）
醇传递体（传递体具有更好的柔韧性，渗透量大，）
2.材料
伊维菌素原药、纯水
有机溶剂：乙醇、丙二醇等
透皮剂、表面活性剂（乳化剂）：氮酮（十二烷基氮杂环庚烷-2-酮）、肉豆蔻酸异丙 酯，油酸乙酯、Cremophor RH-40[1]、吐温80等
油相：蓖麻油[1]等
（桉叶油4%+氮酮1.5%+冰片3.5%+丙二醇15%+二甲基亚砜35%+异丙醇15%组合制备的1%伊维菌素透皮剂,体外透皮性 能较好）[2]
长效剂 α吡咯烷酮（在透皮溶液中较长时间持续释放药物，提高稳定性[3] ）
3.配方筛选：
筛选的表面活性剂、辅助表面活性剂按不同质量比混合，筛选的油相分别与各配比的混合表面活 性剂按不同质量比混合，分别加入一定量的伊维菌素，缓慢加入纯水。
1.主要成分：22,23-二氢阿维菌素B1a(80％).B1b(20％) 2.性质与特点：原料药为纯白色或灰白色粉末。脂溶性高，可溶于大多数有机溶剂；几
乎不溶于水；溶液易受光线降解；最大吸收波长为245Nm。 3.能杀灭各类线虫（包括蛔虫、鞭虫等）及节肢动物类寄生虫（如螨虫、蜱虫、虱、蚤、
通过测定药物含量、稳定性、透皮效果对制剂进行评价
陈斌辉,杨赛琳,吴素香.皮肤科局部用药新载体的研究进展[J].中国现代应用药 学,2018,35(04):615-621.
豆丹丹. 伊维菌素固体脂质纳米粒的研制及透皮性能初步研究[D].南京农业大学,2016. 赵辨.中国临床皮肤病学:上[M].南京:江苏科学技术出版社,2009 刘营营,岳治光,王学良,张素梅,菅复春,张龙现,王荣军,孙珂,宁长申.伊维菌素长效透皮剂
（5）包载促渗剂的囊泡 （6）可变形纳米体
2.纳米粒 （1）固体脂质纳米粒 (solid lipid anoparticles, SLNs) SLNs是将一些天然的或者合成的, 低毒并且生物可降解的固体脂质作为载体, 再包裹药
物形成的一种纳米给药系统。SLNs在皮肤局部给药中有以下优势:提高药物的稳定性; 对皮肤具有一定的黏附性, 通过在皮肤表面形成薄膜, 产生“包封效应”, 增加皮肤的水合 作用, 缓释控释, 减少皮肤刺激等。 纳米结构脂质载体、聚合物纳米粒、树枝状聚合物纳米粒、脂质-聚合物系统
（2） 传递体 传递体 (也可称为柔性纳米脂质体、可变形脂质体) 是第二代脂质体, 主要由磷脂, 水性
介质和边缘激活剂等组成。传递体比常规脂质体具有更高的弹性, 一般是后者的5~8倍。 传递体的透皮递送机制一般认为有2种, 分别是促渗机制和促透机制, 前者是利用水化梯 度进入深层皮肤, 后者是由于传递体本身的变形作用, 可以穿过比自身粒径小得多的皮肤 小孔。 醇传递体 2012年, 醇传递体首次被提出来。醇传递体主要由磷脂、乙醇、水和边缘活化剂 (表面 活性剂) 或渗透增强剂 (油酸) 组成, 它是在传递体和醇质体基础上开发的新型囊泡载体, 在皮肤局部给药方面具有以上2种载体的各种优点。有研究表明与脂质体、醇质体和传 递体相比, 具有更好的流动性, 可以增加部分药物的皮肤渗透及在皮肤内的保留量。醇传 递体在皮肤病局部治疗中具有良好的前景。
的研制及含量测定[J].河南农业科学,2018,47(02):130-134. 丁丹,盛小莉,梁孔贤,许琦,刘卫.伊维菌素纳米乳透皮制剂的研究[J].中国畜牧兽
医,2015,42(02):401-407. 陈红伟,吴俊伟,魏述永,肖伟,龚长兵.正交设计筛选复方伊维菌素透皮剂处方[J].黑龙江畜
3.微乳 微乳是一种粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，由油
相、水相、乳化剂及助乳化剂（表面活性剂、助表面活性剂）4部分组成，呈透明或半 透明状, 具有黏度低、粒径小, 动力学稳定等特点。药剂学中将纳米乳也统称为微乳。 微乳从结构上可分为水包油型(O/W)、油包水型 (W/O) 和双连续型。 优点：① 为透明液体，热力学稳定，可过滤灭菌，易于制备和保存; ② 水包油型微乳 可作为疏水性药物的载体，增大药物的溶解性;易水解的药物，采用油包水型微乳，可 提高药物的稳定性，延长其释放时间; ③药物吸收迅速，可提高生物利用度; ④ 可改善 药物对黏膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性;⑤ 具有淋巴亲和性。 缺点：微乳作为药用载体的最大问题是制剂中使用了大量的表面活性剂，增加了药用微 乳的毒性。
1 .囊泡载体 （1）脂质体 是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中, 由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的
球状体。在局部给药中, 脂质体的类脂成分和双分子结构可以提高药物在皮肤中的渗透 能力、减少药物的不良反应、缓控释药物, 但不稳定, 需加入抗氧剂或缓冲液。 醇质体 从制备方法和囊泡结构来看, 醇质体与常规脂质体相似, 是一种弹性脂质体, 由磷脂、胆 固醇、水和乙醇组成。乙醇可以增加醇质体的膜流动性, 使双分子层排列松散, 囊体柔 软可变形, 有助于透过角质层, 并且醇质体能提高角质层脂质分子的流动性。醇质体比 乙醇溶液具有更好的安全性, 说明磷脂囊泡结构在一定程度上可以减少乙醇引起的细胞 毒性。
1976年,美国默克公司开发出伊维菌素(ivermection,IVM),提高了阿维菌素的稳定 性的同时降低了毒性。作为动物抗寄生虫药物,伊维菌素 1981 年第一次在法国上 市。1987年,美国默克集团将IVM作为治疗人“河盲症”即盘尾丝虫病的特效药上 市,随之IVM 迅速成为世界上使用最广泛的抗寄生虫药。
现有剂型主要有伊维菌素注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、口服液、软膏、搽剂等。 优点：伊维菌素传统制剂能有效地驱杀动物体内线虫和体外节肢动物, 且由于生产工艺
较简单, 生产成本相对较低, 一度满足了畜牧业生产的需要。 缺点：大多数传统制剂其药物的释放均按一级动力学进行, 血药浓度起伏变化大, 常出
牧兽医,2011(11):138-140.
伊维菌素透皮吸收剂 (浇泼剂) 经皮给药, 使药物通过皮肤吸收后进入血液循环系统而发 挥全身疗效。
优点是经皮给药, 避免了肝脏的首过效应。因药物经皮肤吸收直接进入血液, 血药浓度 高, 能有效地驱杀体内外寄生虫, 且操作方便, 对动物的惊扰少。
透皮吸收剂将被大力开发和应用, 具有导向作用和延效作用的靶向给药和定位给药制剂 (如脂质体、微囊等) 也将被开发利用, 伊维菌素的新一代复方制剂也将成为开发热点, 国内这些制剂尚不多, 有的 (如脂质体) 还没有。这些领域将有着广阔的发展空间和巨大 的市场潜力。
现“峰谷”现象, 其血药浓度均有可能超出最低中毒浓度, 且有效血药浓度维持时间短, 往 往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的和减少副反应, 增加了劳动成本。有的剂型 重复给药对动物的刺激较大, 应激反应明显, 不利于动物的健康生长。 畜牧业的发展客观上要求研制开发出优良的长效制剂。
伊维菌素缓释/控释制剂 其DDS (DrugDeliverySystem, 给药系统) 接近零级动力学释药, 可长时间将血药浓度
一、伊维菌素概述 二、现有剂型 三、经皮给药的新型载体 四、研制前景及意义 五、制备方案 六、参考资料
Hale Waihona Puke Baidu
伊维菌素是放线菌属的阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵产生半合成的 一种大环内酯类抗寄生虫药,阿维菌素(avermectin,AVM)22,23-二氢衍生物。
蝇蛆等）的幼虫和成虫，但不能杀灭虫卵。对吸虫和绦虫、细菌类及放线菌无效。 4.作用机制：伊维菌素是一种十六环的大环内酯类抗生素，能与虫体细胞上特异性高、
亲和力强的位点结合，增强虫体的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放，以及 打开谷氨酸控制的Cl-通道，增强神经膜对Cl-的通透性，带负电的Cl-引起神经元休止 电位的超极化，使得正常的动作电位不能释放，神经传导受阻，最终使虫体迟缓性肌肉 麻痹死亡。 GABA是体内外线虫及节肢动物等无脊椎动物的递质。GABA仅存在于中枢神经系统， 而哺乳动物的血脑屏障可阻断大分子IVM的进入，因而治疗剂量内对哺乳动物无毒副作 用。
当前城镇犬、猫饲养量逐渐增多，以及猪、牛、羊等畜牧养殖规模不断扩大，寄生虫感 染的病例也在增加。伊维菌素作为首选抗菌药已被广泛应用，但其现有制剂存在药效短、 给药不便、易引起中毒等缺点。
经皮给药避免了肝脏的首过效应，能有效延长药物释放时间，提高和稳定药效、便于给 药、减少用药频率。但也存在皮肤的屏障作用、药物以及表面活性剂的刺激性等一系列 问题。国内外对于伊维菌素透皮剂型的研发已经取得一定的进展，提供了可靠的研究方 法和制备思路。
1.载体：水包油型微乳（可作为疏水性药物的载体，增大药物的溶解性，吸收程度与乳化剂及油性质等
有关）
醇传递体（传递体具有更好的柔韧性，渗透量大，）
2.材料
伊维菌素原药、纯水
有机溶剂：乙醇、丙二醇等
透皮剂、表面活性剂（乳化剂）：氮酮（十二烷基氮杂环庚烷-2-酮）、肉豆蔻酸异丙 酯，油酸乙酯、Cremophor RH-40[1]、吐温80等
油相：蓖麻油[1]等
（桉叶油4%+氮酮1.5%+冰片3.5%+丙二醇15%+二甲基亚砜35%+异丙醇15%组合制备的1%伊维菌素透皮剂,体外透皮性 能较好）[2]
长效剂 α吡咯烷酮（在透皮溶液中较长时间持续释放药物，提高稳定性[3] ）
3.配方筛选：
筛选的表面活性剂、辅助表面活性剂按不同质量比混合，筛选的油相分别与各配比的混合表面活 性剂按不同质量比混合，分别加入一定量的伊维菌素，缓慢加入纯水。
1.主要成分：22,23-二氢阿维菌素B1a(80％).B1b(20％) 2.性质与特点：原料药为纯白色或灰白色粉末。脂溶性高，可溶于大多数有机溶剂；几
乎不溶于水；溶液易受光线降解；最大吸收波长为245Nm。 3.能杀灭各类线虫（包括蛔虫、鞭虫等）及节肢动物类寄生虫（如螨虫、蜱虫、虱、蚤、
通过测定药物含量、稳定性、透皮效果对制剂进行评价
陈斌辉,杨赛琳,吴素香.皮肤科局部用药新载体的研究进展[J].中国现代应用药 学,2018,35(04):615-621.
豆丹丹. 伊维菌素固体脂质纳米粒的研制及透皮性能初步研究[D].南京农业大学,2016. 赵辨.中国临床皮肤病学:上[M].南京:江苏科学技术出版社,2009 刘营营,岳治光,王学良,张素梅,菅复春,张龙现,王荣军,孙珂,宁长申.伊维菌素长效透皮剂