细胞周期抑制剂-BioNMRLabUSTC

C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键
Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用 对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60
喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22
H2N
11 2
N
3 9 10
4
N
5 7
6
CH3
14 21 20
N
1
N
12
17 16 18 22
OH N CH3
CH3 O H3C
O CH3 NH
N H H3C N O O H3C O N H HO R O CH3 O R1 R2
O O H3C O O CH3
H
秋水仙碱Colchicine 模型药物 抑制细胞核分裂过程中纺 锤体的形成 抗癌活性谱窄，与粒性白 细胞的微管蛋白有一个结 合位点，抑制向炎症区域 的迁移，治疗痛风。 毒性大、少用
NH2 N F HO HO OH N O N
NH2 N
N
N N O
Cl HO
N
HO
Fludarabine 治疗CLL 骨髓和免疫抑制
Cladribine 骨髓抑制、神经毒性
Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂)
叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病
phos phoribos ylpyrophos phate amidotransferas e HO
O P O HO O NH2
OH HO
OH
OH
S HN H2N N H N N
巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1’-ribosyl-5’-phosphate)]， 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入 到DNA
R 长春碱binblastine Me 长春新碱Vincristine CHO
R1 OMe OMe
R2 COMe COMe
长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神 经毒性结构改造 与微管蛋白有两个结合位点
长春碱半合成衍生物
H2N N
N
N CH3 N N O NH OH O O OH
NH2
MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易 在酸性溶液中水解失活
Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X
MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72) 嘧啶环(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。
OH N N O O HO OH HO HO N N N O P O HO OH N O NH2 N N
SH
O
N N OH
N
Mercaptopurine巯嘌呤 6-MP是代谢物次黄嘌 呤的生物电子等排体 OHSH
MPRP
O P HO HO
HO P HO P HO O HO O O O O O
OH O P
O
O O HO HO OH N
O
H N O F
N N
NH O F
O
N O
H3C
O
HO
OH
H3C
Cytarabine阿糖胞苷 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用 下代谢为无活性的尿嘧啶 阿糖胞苷
Tegafur, 5-FU前药
Capecitabine, 代谢成5-FU
NH2 N O O N F F OH OH
Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移 性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的 二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制 DNA合成，诱导细胞凋亡。
嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物
N H N N S N H N 5-phosphoribosy l transf erase O HO P OH O HO
H N O NH F O H N NH O O
在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定， 双键加成，酰胺水解
尿嘧啶
氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重
NH2 N
N
O NH 25
24 30 26 27
12 4 5
O
N
8
H2N
OH
29
2
3
32
11
N
6 7 13 16 17 18 20 19 25
NH2
15
19
28
N H
1
10
O
21
22
N
9
8
NH
14 15
O
23
O
33
OH
31
O HO
24 23
NH
29
31 27 28 26
O
二氢叶酸： (PDB: 4M6K) 对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX N1非结合，N3/N11与E30成氢键 结构较为松散 Pymol Demo…
32
HO
30
O HN H3C N N CH3 NH S O
O OH
O
OH
Raltitrexed thymidylate synthase inhibitor
HO
H N
O OH H2N NH
HN N O HO HO N
Hydroxycarbamide Ribonucleotide reductase inhibitor
2. 抗代谢药
干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）
肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死 亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程）
O N H2N N H N N O NH NH H2N N H N H N N O NH NH O O HO HO HO HO O O
Folic acid
O
O N DHFR H N 2 N H N H H N O NH NH O O HO HO
dihydrofolic acid
Thy mine sy nthesis / DNA sy nthesis
pentostatin Adenosine deaminase inhibitor IV 治疗毛细胞白血病
3. 抗微管蛋白剂
细胞生长繁殖4个周期 G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道） 微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂， 导致细胞死亡