西医综合考研：血红素的合成

西医综合考研：血红素的合成
血红素的合成通路
血红素合成的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A及Fe++。

合成的起始和终
末过程均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。

合成过程分为如下四个步骤：
1.δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminplevulinic acid,ALA)的生成：在线粒体中，首先由甘氨酸和琥珀酰辅酶A在ALA合成酶(ALa synthetase)的催化下缩合生
成ALA。

ALA合成酶由两个亚基组成，每个亚基分子量为60，000。

其辅酶为磷
酸吡哆醛。

此酶为血红素合成的限速酶，受血红素的反馈抑制。

2.卟胆原的生成：线粒体生成的ALA进入胞液中，在ALA脱水酶(ALa dehydrase)的催化下，二分子ALA脱水缩合成一分子卟胆原(prophobilinogen,PBG)。

ALA脱水酶由八个亚基组成，分子量为26万。

为含
巯基酶。

3.尿卟啉原和粪卟啉原的生成：在胞液中，四分子PBG脱氨缩合生成一分
子尿卟啉原Ⅲ(uroporphyrinogen Ⅲ，UPG Ⅲ)。

此反应过程需两种酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase)又称卟胆原脱氨酶(PBG deaminase)和
尿卟啉原Ⅲ同合酶(uroporphyrinogen Ⅲ cosynthase)。

首先，PBG在尿卟啉
原合酶作用下，脱氨缩合生成线状四吡咯。

再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化，环化
生成尿卟啉原Ⅲ。

无尿卟啉原Ⅲ同合酶时，线状四吡咯可自然环化成尿卟啉原
Ⅰ(UPG-Ⅰ)，两种尿卟啉原的区别在于：UPGⅠ第7位结合的是乙酸基，第8位为丙酸基;而UPg Ⅲ则与之相反，第7位是丙酸基，第8位是乙酸基。

正常情
况下UPG-Ⅲ与UPG-Ⅰ为10000：1。

式中A代表乙酸基，P代表丙酸基
尿卟啉原Ⅲ进一步经尿卟啉原Ⅲ脱羧酶催化，使其四个乙酸基(A)脱羧变为甲基(M)，从而生成粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ，CPG Ⅲ)。

4.血红素的生成：胞液中生成的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体中，在粪卟啉原
氧化脱羧酶作用下，使2、4位的丙酸基(P)脱羧脱氢生成乙烯基(V)，生成原卟啉原IX。

再经原卟啉原IX氧化酶催化脱氢，使连接4个吡咯环的甲烯基氧化
成甲炔基，生成原卟啉IX。

最后在亚铁螯合酶(ferrochelatase)催化下和Fe2+结合生成血红素。

(图10-18)。

A.乙酸基P.丙酸基M.甲基V.乙烯基
血红素生成后从线粒体转入胞液，与珠蛋白结合而成为血红蛋白。

正常成
人每天合成6克Hb，相当于合成210mg血红素。

血红素合成的调节
血红素的合成受多种因素的调节，其中主要是调节ALA的生成。

1.ALA合成酶血红素合成酶系中，ALA合成酶是限速酶，其量最少。

血红素对此酶有反馈抑制作用。

目前认为，血红素在体内可与阻遏蛋白结合，形成
有活性的阻遏蛋白，从而抑制ALA合成酶的合成。

此外，血红素还具有直接的
负反馈调节ALA合成酶活性的作用。

实验表明，血红素浓度为5×10-6M时便可抑制ALA合成酶的合成，浓度为10-5～10-4M时则可抑制酶的活性。

正常情况
下血红素生成后很快与珠蛋白结合，但当血红素合成过多时，则过多的血红素
被氧化为高铁血红素(hematin)，后者是ALA合成酶的强烈抑制剂，而且还能阻遏ALA合成酶的合成。

雄性激素——睾丸酮在肝脏5β-还原酶作用下可生成5β-氢睾丸酮，后者可诱导ALA合成酶的产生，从而促进血红素的生成。

某些化合物也可诱导ALA 合成酶，如巴比妥、灰黄霉素等药物，能诱导ALA合成酶的合成。

2.ALA脱水酶与亚铁螯合酶：ALA脱水酶和亚铁螯合酶对重金属敏感，如铅中毒可抑制这些酶而使血红素合成减少。

3.造血生长因子：目前已发现多种造血生长因子，如多系(multi)一集落刺激因子，中性粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素3(IL-3)，及促红细胞生成素等。

其中促红细胞生成素(erythropoiefin,EPO)在红细胞生长，分化中发挥关键作用。

人EPO基因位于7号染色体长臂21区，由4个内含子和5个外显子组成。

所编码的多肽由193个氨基酸残基组成。

在分泌过程中经水解去除信号肽，成为166个氨基酸的成熟肽。

分子量为18398。

EPO为一种糖蛋白，由多肽和糖基两部分组成，总分子量为34000。

糖基在Epo合成后分泌及生物活性方面均有重要作用。

成人血清Epo主要由肾脏合成，胎儿和新生儿主要由肝脏合成。

当循环血液中红细胞容积减低或机体缺氧时，肾分泌Epo 增加。

Epo可促进原始红细胞的增殖和分化、加速有核红细胞的成熟，并促进ALA合成酶生成，从而促进血红素的生成。

此外铁对血红素的合成有促进作用。

而血红素又对珠蛋白的合成有促进作用。

血红素合成代谢异常而引起卟啉化合物或其前身体的堆积，称为卟啉症(porphyria)。

先天性红细胞生成性卟啉症(congenital erythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原Ⅲ同合酶，而使线状四吡咯向尿卟啉原Ⅲ的转变受阻，致使尿卟啉原Ⅰ生成增多。

病人尿中有大量尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ出现。