固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展.

固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展

固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）又称固体脂质体，是一种室温下为固态的天然或合成的脂质体或类脂纳米粒子。SLN 的研究始于 20 世纪 90 年代，是一种以硬脂酸、卵磷脂、三酰甘油等脂类原料为基质，将药物包裹于类脂核中制成 50 ~ 1000 nm 粒径的固体脂质粒子给药体系[1-2]。

SLN 常温下为固态，具有以下四方面特点：①良好的生物兼容性；②能有效地控制药物释放，并可有效避免药物的降解和泄漏；③适合于多种给药途径；④稳定性好，能提高不稳定药物的稳定性[3]。另外 SLN 在很多疾病特别是在癌症治疗中也显示了特殊的优越性[4]，Stevens 等[5]研究发现，叶酸受体靶向系统与 SLN 的联合应用与对照组（叶酸受体靶向系统）相比较，前者明显增加了药物的在体摄取和在叶酸受体细胞系中的细胞毒性，改善了对肿瘤生长的抑制作用，同时也提高了嫁接肿瘤小鼠的存活率。SLN 主要适于包裹水溶性低的药物，用作静脉注射或局部给药，或作为靶向定位和控释作用的载体[6]。何林等[7]研究了肝靶向阿克拉毒素 A（Aclacinomycin-A，ACM-A）固体脂质纳米粒（ACM-A-SLN）的性质，实验表明 ACM-A-SLN 体系在肝脑中的药物浓度是对照组 ACM-A 浓度的近 3 倍，具有良好的靶向性。相对于常见的药物载体，如脂肪乳、脂质体、聚合物纳米微粒等存在的热力学不稳定、毒副作用大以及易被单核-吞噬细胞消除等不足的脂类物质，SLN 对机体没有任何的毒副作用，具有明显的优势。SLN 作为药物传递系统载体，除上述特点之外，还具有载药能力强、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生产等优点[8]。近年来，鉴于 SLN 独特的优势，针对其作为药物或食品载体系统等方面的研究越来越多。本文就目前SLN 的制备方法、制备过程中的主要影响因素进行综述。

1 SLN 的主要制备方法

1.1 溶剂扩散法

该法是将脂质在适当温度下溶于有机溶剂，然后将获得的混合液倒入水相中，在一定温度下进行乳化，随着有机溶剂向水相扩散使脂质溶解度降低，同时调节 pH 值改变粒子的 Zeta 电位，便可得到凝聚的 SLN，离心分离干燥后即可获得 SLN 固体粉末[9]。此法以溶剂乳化扩散法制备聚合物纳米粒为基础，不同的是使用的有机溶剂具有一定的水溶性，且制备过程中不需要蒸发有机溶剂。卫薇等[10]采用此法制备羟喜树碱磷脂复合物，利用激光粒度仪测得复合物粒径为 190 ~ 210 nm、Zeta 电位为10.5 ~ 20.5 mV、药物浓度为 30.88 μg/ml，且复合物中羟喜树碱在水中的溶解度相对其他溶剂明显增大，水中很容易分散形成纳米粒，以羟喜树碱-磷脂（1:2）制备获得的复合物，可在水中形成比较均匀的脂质纳米粒，与吴燕等[11]报道的该脂质体纳米粒所用药-脂（1:25）相比，磷脂用量减少了12.5 倍，且药物浓度没有明显变化。

1.2 微乳法

微乳是由亲脂相（一般为油脂）、表面活性剂和水相所组成的澄清、透明、热力学稳定的溶液。微乳法制备 SLN 原理一般可分为两步，首先是制备微乳[12]。将温度控制在脂质（常用为硬脂酸）熔点以上，将少量熔融脂质与 1 ~ 1.5 倍表面活性剂及水混合均匀，根据目标物不同，可选择性添加助表面活性剂，稍适搅拌形成外观透明、热力学稳定的油/水（O/W）体系。其次是冷凝固化。匀速搅拌该体系，并于期间缓慢匀量加入大量冷水，此时可逐渐沉淀形成SLN 分散体，借助超滤或冷冻干燥技术即可获得大量固体颗粒[13-14]。Marengo 等[15]用热熔融设备制备固体脂质纳米球，以熔点较低的固体类脂物作为微乳液的内相，在高温下制备O/W 微乳液，然后将高温 O/W 微乳液分散在冷水中降温制备固体脂质纳米球（SLN），实验结果表明用 0.22 μm 的针头，在温度60 ℃ 或稍高一些以及 1.5 Pa 的条件下，可获得平均粒径 26 nm、分散指数 0.1 的颗粒。

1.3 高压乳匀法

该法是采用高压（10 ~ 200 MPa）推动液体通过狭缝（100 MPa 时只有几个微米宽），流体在短距离内加速到非常高的速率（大于 1000 km/h），同时在极高的剪切力和空穴力作用下，使颗粒尺度达到纳米级[16]。此方法包括两种技术方法：热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在高于脂质熔点温度以上制备

SLN[17]。将载药熔融脂质、相同温度的水和乳化剂等原辅料用高剪切混合设备混匀，然后在脂质熔点以上温度进行混合物的高压乳匀，最后经过冷凝干燥，获得SLN 粉末状固体颗粒。通常较高的温度可制得较小的颗粒尺寸，但同时也增加了药物和载体的降解速率。热乳匀法所制备的 SLN 的平均粒径，取决于乳匀压力和循环次数，以及药物自身的硬度等因素。冷乳匀法则是将固体脂质与液氮或干冰混合，研磨产生粒径 50 ~ 100 μm 的脂质粉末粒子，将粉末分散在表面活性剂溶液中，在低于脂质熔点 5 ~10 ℃ 下高压乳匀，通过高压乳匀机的剪切使固体微粒形成SLN[18]。Li 等[19]选择水飞蓟宾（silibinin，SIL）和汉防己甲素（tetrandrine，TET）为模型药物，采用高压乳匀法将两种药物分别包载于 SLN，制成的 SIL-SLN 呈球状，形态规则，平均粒径为（157 ± 8）nm、Zeta 电位为（–35.36 ±2.68）mV、包封率为 95.64%、载药量为4.63%；TET-SLN呈片状，形态不规则，平均粒径为（47 ± 3）nm、Zeta 电位为（–32.99 ± 2.54）mV、包封率为 97.82%、载药量为 4.76%，实验表明SIL-SLN 和 TET-SLN 均具有较高的稳定性。

1.4 溶剂乳化挥发法

此法是将脂质材料溶解于与水不相混溶的有机溶剂，脂质/溶剂体系在水相中乳化，混合液在减压条件下随着有机溶剂蒸发，脂质微粒便可在水相介质中聚集并沉淀，从而形成纳米粒分散体[20]。此法制得的 SLN 平均粒径一般为 30 ~100 nm，粒径大小主要受脂质含量和乳化剂种类影响[21]。樊兆敏等[22]应用此法制备克拉霉素（clarithromycin，CLM）乙基纤维素微球（ethyl cellulose ethoce，EC-SLN），以载药量率和包封率为评价指标，进行了 5 因素 4 水平的正交试验，确定了制备 EC-SLN 的最佳工艺参数：乙基纤维素（EC）浓度 3%、克拉霉素中间体/EC 为 1:1、十二烷基磺酸钠（SDS）浓度