中试放大与生产工艺规程
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第三节 中试的研究内容
中试要实现的目标是什么呢？
❖ 制订产品的生产工艺规程(草案)
• 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程 具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所 接受
• 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门
所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治
典型的搅拌器图
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第三节 中试的研究内容
4.反应条件的进一步研究 • 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量
的变化规律 • 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺
参数的适用范围 • 必要时修正或调整相关的工艺规程 • 观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
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第三节 中试的研究内容
2
制药工艺中试放大与 生产工艺规程
3
• 第一节 概述 • 第二节 中试放大 • 第三节 制定生产工艺规程
4
第一节 概述
• 1. 中试——小型生产模拟试验 • 2. 中试的目的
制药工艺研究主要有哪几个阶段？
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1.中试——小型生产模拟试验
❖中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下 所进行的工艺研究，以验证放大生产后 原工艺的可行性，保证研发和生产时工 艺的一致性。
• 向SFDA申报新原料药时，要提交哪些 原料药制备工艺的研究资料？
1
原料药制备工艺研究及评价要点
• 核心内容主要有：
1. 工艺路线的选择 2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3. 中间体质量控制的研究及杂质分析 4. 工艺的优化与放大 5. 产品的精制 6. 三废处理方案 7. 工艺数据的积累和分析 8. 工艺的综合分析
5. 工艺流程和操作方法的确定
2）整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法 ——岗位操作法
• 含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作 过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/ 降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点 控制方法、后处理方法及收率。
• 并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶 媒及中间体回收使用方法。
3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 反应很多是非均相的，且反应热效应较大。 在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传
质问题不明显， 在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注
意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，通过 中试考察确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮 式、浆式、锚式、框式、螺式)
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常见搅拌器的型式型式
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1.中试——小型生产模拟试验
中试放大的目的： • 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的
反应条件 • 研究选定的工业化生产设备结构、材质、安
装和车间布置等，为正式生产提供数据，以 及物质量和消耗等 • 为新药开发提供需要一定数量的样品（如： 临床试验药品工艺发展
常规生产
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 中试要实现的目标是什么呢？
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第三节 中试的研究内容
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 至少要具备下列的条件：
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准 必要的材质腐蚀性试验已经完成
2. 相似放大法：主要应用相似理论进行放大。适 用于物理过程，有一定局限性。（非线性）
3. 数学模拟放大法：应用计算机技术的放大法， 它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
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• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
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第三节 中试的研究内容
药物研发过程中化合物的需求量
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• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
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第二节 中试放大的研究方法
1. 经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大 （试验装置、中间装置、中型装置、大型装置） 来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究 中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工 研究中的主要方法。
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第三节 中试的研究内容
1.生产工艺路线的复审 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。 特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试
放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新 选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
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第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择 按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进
行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应 使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱） 不锈钢 反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相 应的加热剂或冷却剂的类型 按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和 各单元操作的设备的型号
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第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择
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第三节 中试的研究内容
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第三节 中试的研究内容
6. 物料衡算
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率 低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
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第三节 中试的研究内容
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
• 设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、 压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。
• FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表 述。
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第三节 中试的研究内容
部门接受
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FDA对原料药制备的要求
❖流程图 ❖工艺过程和控制的描述
• 详细的工艺操作方法 • 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 • 设备类型 • 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的
回收操作方法
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第三节 中试的研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质与型式的选择 3. 搅拌器型式与搅拌速度的考查 4. 反应条件的进一步研究 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 进行物料衡算 7. 原辅材料和中间体的质量控制 8. 后处理方法 9. 三废处理措施 10.其他（安全生产，成本核算）
第三节 中试的研究内容
中试要实现的目标是什么呢？
❖ 制订产品的生产工艺规程(草案)
• 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程 具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所 接受
• 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门
所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治
典型的搅拌器图
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第三节 中试的研究内容
4.反应条件的进一步研究 • 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量
的变化规律 • 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺
参数的适用范围 • 必要时修正或调整相关的工艺规程 • 观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
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第三节 中试的研究内容
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制药工艺中试放大与 生产工艺规程
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• 第一节 概述 • 第二节 中试放大 • 第三节 制定生产工艺规程
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第一节 概述
• 1. 中试——小型生产模拟试验 • 2. 中试的目的
制药工艺研究主要有哪几个阶段？
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1.中试——小型生产模拟试验
❖中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下 所进行的工艺研究，以验证放大生产后 原工艺的可行性，保证研发和生产时工 艺的一致性。
• 向SFDA申报新原料药时，要提交哪些 原料药制备工艺的研究资料？
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原料药制备工艺研究及评价要点
• 核心内容主要有：
1. 工艺路线的选择 2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3. 中间体质量控制的研究及杂质分析 4. 工艺的优化与放大 5. 产品的精制 6. 三废处理方案 7. 工艺数据的积累和分析 8. 工艺的综合分析
5. 工艺流程和操作方法的确定
2）整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法 ——岗位操作法
• 含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作 过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/ 降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点 控制方法、后处理方法及收率。
• 并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶 媒及中间体回收使用方法。
3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 反应很多是非均相的，且反应热效应较大。 在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传
质问题不明显， 在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注
意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，通过 中试考察确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮 式、浆式、锚式、框式、螺式)
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常见搅拌器的型式型式
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1.中试——小型生产模拟试验
中试放大的目的： • 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的
反应条件 • 研究选定的工业化生产设备结构、材质、安
装和车间布置等，为正式生产提供数据，以 及物质量和消耗等 • 为新药开发提供需要一定数量的样品（如： 临床试验药品工艺发展
常规生产
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 中试要实现的目标是什么呢？
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第三节 中试的研究内容
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 至少要具备下列的条件：
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准 必要的材质腐蚀性试验已经完成
2. 相似放大法：主要应用相似理论进行放大。适 用于物理过程，有一定局限性。（非线性）
3. 数学模拟放大法：应用计算机技术的放大法， 它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
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• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
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第三节 中试的研究内容
药物研发过程中化合物的需求量
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• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
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第二节 中试放大的研究方法
1. 经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大 （试验装置、中间装置、中型装置、大型装置） 来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究 中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工 研究中的主要方法。
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第三节 中试的研究内容
1.生产工艺路线的复审 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。 特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试
放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新 选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
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第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择 按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进
行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应 使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱） 不锈钢 反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相 应的加热剂或冷却剂的类型 按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和 各单元操作的设备的型号
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第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择
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第三节 中试的研究内容
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第三节 中试的研究内容
6. 物料衡算
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率 低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
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第三节 中试的研究内容
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
• 设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、 压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。
• FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表 述。
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第三节 中试的研究内容
部门接受
14
FDA对原料药制备的要求
❖流程图 ❖工艺过程和控制的描述
• 详细的工艺操作方法 • 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 • 设备类型 • 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的
回收操作方法
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第三节 中试的研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质与型式的选择 3. 搅拌器型式与搅拌速度的考查 4. 反应条件的进一步研究 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 进行物料衡算 7. 原辅材料和中间体的质量控制 8. 后处理方法 9. 三废处理措施 10.其他（安全生产，成本核算）