乳腺癌的分子靶向治疗

乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。近年来，分子靶向治疗已成为乳腺癌的有效治疗手段之一，并取得了令人瞩目的进展。

一、HER2过度表达乳腺癌的治疗

(一) 曲妥珠单抗用于HER2过度表达的晚期乳腺癌的治疗

HER2(c-erbB-2)受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在约20-30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达。HER2 阳性乳腺癌患者生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。

曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)，是一种人源化单克隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物，主要用于治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌。其作用机制是与HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。曲妥珠单抗单用有效率为11-36%，该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

Slamon 等报道以H(曲妥珠单抗，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周)+AC(ADM60mg/m2，CTX600mg/m2)或T(泰素175mg/m2，静滴3 小时)治疗469 例晚期乳腺癌。对未曾接受AC 治疗者随机分为AC 或AC+H 治疗，曾接受AC 治疗者，予泰素或泰素加H 治疗，每3 周为1 周期，共6周期。结果表明，化疗+H(235 例)与单化疗(234 例)组的有效率、中位肿瘤进展时间(TTP)、中位缓解期、中位治疗失败时间(TTF)、中位生存期分别为50.0%比32%、7.4月比4.6 月、9.1月比6.1 月、6.6 月比4.5月、25 月比20 月，提示与单用化疗相比，化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。

临床前的研究表明，多西紫杉醇(T)、卡铂(C)和曲妥珠单抗(H)之间有协同作用。在2006 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Forbes 代表BCIRG(Breast can cer international research group)报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验(BCIRG 0 07)的结果。

该试验在HER-2阳性的转移性乳腺癌患者中,比较了TCH(多西紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗)与TH(多西紫杉醇＋曲妥珠单抗)的疗效。该研究入组了263 例HER2 FISH 检查阳性的晚期乳腺癌患者，分为两组,分别给予TH (T 100mg/m2)或TCH (T 75mg/m2和C AUC=6)治疗，每3 周为1 周期。H 2mg/kg每周1 次(负荷剂量为4mg/kg)。共治疗8 周期，以后H 6mg/kg 每3 周一次，直到肿瘤进展。主要研究终点为肿瘤进展时间(TTP)，次要终点为总生存(OS)、缓解率(RR)、缓解时间(DR)、临床受益(CB)和安全性。

每组有131 例患者接受治疗，两组间患者的临床特征均衡。但是，只有52%的患者接受了试验方案中卡铂的特定剂量。204例患者出现肿瘤进展时，进行了疗效分析。TH和TCH在中位TTP (11.1月vs. 10.4月，P=0.57)、ORR (两组均是73%)，DR (10.7 月vs. 9.4月)和CB(两组均是67%)，均无统计学差异。最常见的3/4 度毒性是：感染(44% vs. 30%)、中性粒细胞减少性感染(22% vs. 12%)、血小板减少(2% vs. 15%)、中性粒细胞减少性发热(12% vs. 13%)、衰弱(5% vs. 1

2%)、贫血(5% vs. 11%)和腹泻(2% vs. 9%)。TCH 组有2 例(1.5%)患者因败血症死亡。绝对左室射血分数下降>15%的发生率在TH 和TCH 组中分别是5.5%和6.7%。TH 组中有1 例(0.8%)患者发生了有症状的慢性心衰。

BCIRG 007 研究表明，曲妥珠单抗联合多西紫杉醇是治疗HER2 阳性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。

TAnDEM 试验选择HER2 阳性且ER 阳性的转移性乳腺癌(MBC)患者208 例，随机分为单用阿那曲唑(1mg/天)与阿那曲唑(1mg/天)＋曲妥珠单抗(负荷剂量4 mg/kg，以后2mg/kg，每周1 次)组，治疗至肿瘤进展时停止。主要研究目标是无进展生存期(PFS)。两组患者的基线特征相似。

结果显示，研究组和对照组患者的PFS 分别为4.8 个月与2.4 个月(P=0.00 16)。其中，可测量病变患者的有效率分别为20.3%与6.8%(P=0.018)；稳定36

个月分别为37.8%与38.4%；临床获益率分别为42.7%与27.9%(P=0.026)；中位总生存期(OS)分别为28.5 个月23.9 个月(P=0.325)。对中心实验室确认为激素受体阳性的患者进行分析，结果表明，两组的PFS 分别为5.6 个月与3.8 个月(P=0. 0059)。无肝转移患者的OS分别为41.9个月与32.1 个月(P=0.0399)；曲妥珠单抗联合阿那曲唑与单用阿那曲唑相比，非血液学毒性和心脏毒性的发生率较高，但一般易于处理，且未发生新的和意外的不良事件。

该研究证实了曲妥珠单抗联合阿那曲唑能够显著延长HER2阳性、激素受体阳性MBC的PFS，超过15%的患者至少2 年无肿瘤进展；在单用阿那曲唑治疗的患者，尽管只有70%的患者在肿瘤进展后改用曲妥珠单抗治疗，但仍然显示患者的OS有改善趋势。

(二) 曲妥珠单抗用于HER2过度表达的早期乳腺癌的辅助治疗

一些大规模随机分组临床试验也确立了曲妥珠单抗在乳腺癌辅助治疗中的地位。在2005 年ASCO 年会上，报道了其中三组试验的初步结果。

NSABP B-31和NCCTG N9831试验表明，对于HER-2 过表达的乳腺癌患者，术后AC→PTX 方案基础上加用曲妥珠单抗1 年可明显延长无病生存期(DFS)和O S。与不用曲妥珠单抗组相比，预计4 年无病生存率分别为85%对66%和86%对68% (P<0.001)。

HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group，BIG)的一项国际多中心III期随机临床试验。该试验对HER-2 阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4 个周期化疗后，随机分为3 组：第一组接受曲妥珠单抗治疗2 年(1694 例)，第二组接受曲妥珠单抗治疗1 年(1694 例)，第3 组为观察组(1693例)。作者在20 05 年初报道了1 年治疗组和观察组的结果。中位随访1 年，共有347 个事件数，其中，治疗组127 个，观察组220 个，风险比0.54(P<0.001)。两组DFS 的绝对差异为8.4 个百分点，但总生存尚无显著差异(治疗组29 例，对照组37 例)。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。

近期结果显示,与对照组相比，曲妥珠单抗1 年组(1703 例)校正后3 年无病生存率危险比(HR)为0.63(80.6%对74.0%，P<0.0001)，总生存率的HR为0.63