肠道粘膜免疫应答机制综述

肠道粘膜免疫应答机制

摘要：人体肠道内的黏膜是人体内环境与外环境间直接交流的主要界面。肠道黏膜不仅是营养吸收及水分、矿物质交换的主要场所,同时也是许多病原体感染或起始感染的主要位点。肠道粘膜免疫是机体免疫系统的重要部分，近年发现了病原体、肠道菌群、免疫疫苗、免疫载体在其免疫调节的机制发挥着极其的重要地位。肠道黏膜免疫系统是由肠相关淋巴组织组成的复杂网络,具有完善的免疫反应机制和严格的免疫调控机制。可以说,肠道黏膜免疫系统是机体抵御肠道病原体感染的第1 道防线,同时,也在宿主与外环境间黏膜稳态的建立和维持上发挥重要的作用。本文简要综述简要介绍肠道黏膜免疫应答机制的研究进展以及介绍这些影响因素在肠道粘膜免疫的作用。

关键词：肠道黏膜免疫细胞应答机制肠道粘膜免疫病原体肠道菌群免疫疫苗免疫载体研究进展

1 肠道黏膜免疫系统简介

黏膜免疫系统由呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道及某些外分泌腺(如唾液腺、泌乳的乳腺等)粘膜相关的淋巴组织共同构成一个相对独立的体系，由于其所处的解剖位置相分布部位的特殊性，粘膜免疫系统既是机体系统免疫的重要组成部分，同时又具有其相对独立性。传统观念认为淋巴细胞是来自骨髓或胸腺，在中枢淋巴器官巾分化、成熟后经淋巴循环定居于周围淋巴器官，担负免疫监视功能。近年来大量的资料［37］显示脏器巾的淋巴细胞不完全由淋巴器官移入，存在着固有淋巴细胞，并统称为组织相关性淋巴细胞。胃肠道黏膜不仅是消化、吸收营养物质的场所，而且还是重要的免疫器官，具有重要的免疫功能，与呼吸道的淋巴组织共同构成免疫系统的第一道防线。

2 肠道黏膜免疫系统组成肠道黏膜免疫系统，也称之为肠道相关淋巴组织（GALT），直接参与和调控肠道黏膜免疫调节，也是机体免疫系统的重要组成部分。肠道黏膜免疫系统有以下部分组成：肠上皮细胞（IEC），肠上皮细胞间淋巴细胞（IEL），黏膜固有层淋巴细胞（LPL），肠粘膜下集合淋巴结（PP），以

及黏膜组织内各种单核淋巴细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突细胞（DC）等［35］。

2.1 肠上皮细胞（IEC）肠上皮细胞之间以紧密连接为主，刷状缘表面分布致密的碱性磷酸酶，与sIgA、杯状上皮细胞分泌的黏液组成机体与外界的一层屏障，阻止绝大部分外来致病原侵入。肠上皮细胞可以表达HLA分子和CD1发挥抗原提成功能，并有效转运sIgA从黏膜固有层进入肠腔，参与sIgA的分泌［33］。另外研究发现，肠上皮细胞还产生大量参与黏膜免疫调节的细胞因子如IL-4、IL-10。

2.2 肠黏膜下集合淋巴结（PP）肠集合淋巴结（PP 结）是分布于肠系膜缘对侧肠壁黏膜或黏膜下，由多个淋巴滤泡聚集成高度器官化的黏膜相关淋巴组织（O-MALT），具有典型的二级淋巴器官结构，有确定的B 细胞和T 细胞依赖区。滤泡表面覆有一层滤泡相关上皮（FAE），FAE由该部位特有的抗原转运细胞即微皱褶细胞（microfold cell，简称M 细胞）、肠上皮细胞、淋巴细胞等组成。PP 结含有大量的免疫细胞，其中 B 细胞主要分布在淋巴滤泡，淋巴滤泡受抗原刺激形成生发中心，内含大量增殖淋巴母细胞，多数为IgA+ 细胞，少数IgM+ 、IgD+ 细胞位于滤泡间区。T 细胞主要位于滤泡间区，包括CD4 + 和CD8 + T 细胞，95%以上的T 细胞表达αβTCR，而一小部分表达γδTCR，在PP 结中50% ～60%αβTCR T 细胞是CD4 +（辅助）T 细胞，剩下的是CD8 +（细胞毒/抑制）T 细胞。抗原递呈细胞（APC）主要是树突状细胞（DC）、巨噬细胞（MΦ）和B细胞。滤泡间区有高内皮静脉（HEV），是淋巴细胞进入PP 结的通道。PP 结有传出淋巴管，但没有传入淋巴管，这一结构特点在淋巴组织中是独特的［35］。由于PP 结含有各种必需的免疫活性细胞，一般认为PP 结是黏膜免疫反应的主要诱导部位。孤立淋巴滤泡在肠黏膜免疫反应中的作用尚存在争议，研究发现人和小鼠小肠的孤立淋巴滤泡类似于PP 结，也有生发中心和覆盖在滤泡上的滤泡相关上皮，推测其功能可能作为黏膜免疫反应诱导部位［36］。肠系膜淋巴结也作为黏膜免疫诱导部位产生IgA 抗体以利于肠黏膜吞噬细胞对共生菌的毁损［37］。

2.3 肠上皮细胞间淋巴细胞（IEL）肠上皮细胞间淋巴细胞主要是CD8 + T 细胞。在小鼠大多数IEL 是γδTCR CD8 + ，20% ～ 40% 的IEL 表达αβTCR，

αβTCR的表达取决于肠腔中抗原刺激水平，成年鼠的αβTCR 表达可高达75%。在人绝大多数IEL 是αβTCRCD8 + T 细胞，γδTCRT 细胞只占人类IEL 的一小部分（5% ～ 30%）［36］。IEL 具有自然杀伤活性，能以非MHC 限制的方式直接识别未加工的抗原，产生溶细胞活性，能杀死和清除病毒感染或损伤的上皮细胞，对病毒感染有免疫监视作用

2.4 黏膜固有层淋巴细胞（LPL）黏膜固有层淋巴细胞主要由B 淋巴细胞和T 淋巴细胞组成。肠IgA+ 浆细胞分别来源于肠PP 结、孤立淋巴结的B2细胞和腹膜腔的B1 细胞［6］。根据细胞来源、表面标志、抗体产生及自身分裂的特点，B 细胞可分为B1和B2 细胞两个亚群，B1 细胞分布于胸、腹膜腔内，表达CD5 + 和MAC-1 + 分子，属于IgMhi /IgDlo 、B220lo 和FcεR（ - ），在小鼠胚胎期，B1 细胞前体在肝和网膜中发育，在成年小鼠，B1 细胞位于腹膜腔和胸膜腔，具有自我更新能力，B1 细胞不进入淋巴结和脾的淋巴滤泡，部分腹腔中的B1 细胞可发生转化，移行到肠黏膜固有层，分化成熟为浆细胞，参与肠道IgA 免疫应答；B2 细胞来源于PP 结和孤立淋巴滤泡，不表达CD5 + 和MAC-1 分子，属于IgMlo /IgDhi 和B220int to hi ，由成年小鼠骨髓干细胞持续产生。肠黏膜固有层T 细胞主要是CD4 + T 细胞（60% ～70%），其中绝大多数（95%）表达αβTCR，CD8 + T 细胞占大约30%～40%，是溶细胞效应细胞［35］。另外10%的巨噬细胞、5% 的粒细胞、1%～3% 黏膜肥大细胞也是黏膜固有层中主要细胞类型。

3、肠道粘膜免疫与微生物

3.1、肠粘膜与病原体

肠粘膜表面存在大量的微生物。通常外环境中的相当大一部分病原体进入胃肠道后会被粘膜天然免疫成分形成的屏障阻止在体外。非特异免疫成分包括牯液、溶菌酶、乳铁蛋白、三叶蛋白、防御素、分泌型自细胞蛋白酶抑制因子以及胃酸和胃肠蠕动等，将肠道腔内病原物质清除到体外［l］。

急性感染期GALT中T淋巴细胞大鼍快速耗损的第一个令人信服的，见于SIV 感染恒河猴AlD6动物模型的研究报道中[2]。大约经过6年之后，有关于HI v_l