槟榔碱的合成的工艺流程

槟榔碱的合成的工艺流程

主要成分:

槟榔含生物碱0.3%～0.6%，缩合鞣质15%, 脂肪14 %及槟榔红色素（Areca red）。生物碱主要为槟榔碱（Arecoline），含量为0.1%～0.5%；其余有槟榔次碱（Arecaidine，即Arecaine）、去甲基槟榔次碱（Guvacine）、去甲基槟榔碱（Guvacoline）、槟榔副碱（Arecolidine）、高槟榔碱（Homoarecoline）等。生槟榔含生物碱量比制品为高。

槟榔含脂肪油14%, 槟榔油的组成脂肪酸为：月桂酸（Lauric acid）19.5%，肉豆蔻酸（Myristic acid）46.2%，棕榈酸（Palmitic acid）12.7%，硬脂酸（Stearic acid）1.6%，癸酸（Capric acid）0.3%，油酸（Oleic acid）6.2%，亚油酸（Linoleic acid）5.4%，十二碳烯酸（Dodecenoic acid）0.3%，十四碳烯酸（Tetradecenoic acid）7.2%。

槟榔所含自由氨基酸中脯氨酸（Proline）超过15%，酪氨酸（Tyrosine）、苯丙氨酸（Phenylalanine）和精氨酸（Arginine）超过10%，槟榔成熟则非蛋白氮含量减少。

槟榔内胚乳（Endosperm）含儿茶精（Cate- chin）、花白素（Leucoanthocyanidin）及其聚合物。

槟榔碱（Arecoline）化学名为“N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯”，它是一种M、N受体激动剂，对中枢神经系统有抗胆碱作用，也可作为合成其它M受体激动剂的原料

理化性质

无色无臭油状液体。沸点209°。与水、乙醇及乙醚混溶,溶于氯仿。盐酸盐(C

8H

13

NO

2

²HCl)为针状结晶,溶

点158°,溶于水和乙醇。

药理作用

1. 驱虫：本品及所含槟榔碱有麻痹猪绦虫、牛绦虫、短小绦虫作用，使虫体产生弛缓性麻痹，对猪绦虫作用更为强大，能使虫体各部瘫痪。

2. 拟胆碱作用：槟榔碱为M-胆碱反应系统兴奋药，能增强胃肠蠕动而产生腹泻，故服槟榔煎剂驱虫，可以不用泻下剂。另有缩瞳等拟副交感神经作用。本品含鞣质，低浓度能增强乙酰胆碱对大鼠回肠、子宫的兴奋作用，高浓度时本身可使大鼠回肠痉挛。

3. 对中枢的作用：槟榔碱能降低小鼠探究反射以及咖啡因、苯丙胺所致的活动增加，并能减轻戊四氮引起的惊厥；槟榔碱3～6mg/kg腹腔注射能使5～30天雏鸡产生震颤，同时伴有脑内乙酰胆碱含量增加；5mg/kg小鼠皮下注射，可使自发活动减少， 10mg/kg可致流涎、震颤；槟榔碱与肝组织匀浆温孵后，可被代谢成槟榔次碱。槟榔次碱对大鼠和小鼠均有较弱的拟副交感作用；能降低小鼠自发活动、探究反射及延长环己巴比妥的睡眠时间，增强氯丙嗪的镇静作用, 并能部分对戊四氮的惊厥。

4. 抗病毒：水浸液与流感病毒PR8混合后感染小鼠，证明具有对抗流感病毒的作用。

现代研究

文献Compt.rent.1951, 233, 1200-1202及Khim Farm Zh, 1976, 10(11):90-91及.Chem.1955, 1761-1766和美国专利US6132286介绍槟榔碱的另一条制备路线，即：以烟酸为原料，经过酯化、N-甲基化，然后在相应的酸碱性条件下用NaBH4等还原剂进行还原，其工艺路线如图所示。由于该方法所使用的原料都是工业化产品，整个操作过程较为简单，因而这条制备路线业已成为现有技术中槟榔碱的主要制备方法。

以甲苯为溶剂、在三乙胺的存在下，烟酸与硫酸二甲酯同时进行酯化和烷基化反应，反应温度控制在20～120℃；然后加入水，以及硼氢化钠、硼氢化钾或者三乙酸硼氢化钠中的至少一种物质作为还原剂，在室温下进行还原反应，反应完毕分离水层和有机层，洗涤、提取，合并、浓缩有机相，即可制得槟榔碱。

烟酸经过酯化、N-甲基化，再在中性或弱碱性条件下，以苯作溶剂，用NaBH4 或KBH4 还原吡啶鎓盐制得。酯化保持无水操作，并延长回流时间，收率可达90 ％。N- 甲基化反应时碘甲烷用量减半，并提高反应温度，30h 即可完成反应，用乙醇作溶剂，采用硼氢化钠- 乙酸体系对吡啶鎓盐进行还原，实验中发现控制反应温度可以减少副反应发生，副产物可经乙醚萃取方便除去，以乙酸盐的形式留在水相中，碱化游离后无需柱色谱分离，即可转化成盐酸盐或氢溴酸盐贮存。经过对还原反应温度的考察，发现低于－ 10℃反应慢，还原不完全；高于0℃会形成六氢产物，产品颜色加深，选择还原温度为－ 10～－ 5℃，收率可由30％提高到62 ％。反应总收率53 .6 ％。

槟榔碱是中药槟榔中的活性成分之一,药理研究表明其具有驱虫、促进胃肠蠕动等作用,在兽医临床上,槟榔碱主要用于治疗动物的绦虫病。长期以来,槟榔碱主要从槟榔中提取获得,然而其天然产物含量只有0.1%～0.6%,加上传统方法提取率低,从而大大限制了其在临床上的应用。本实验在前期研究的基础上,考察了槟榔碱的批量制备工艺,制备了槟榔碱片剂,并对氢溴酸槟榔碱及片剂的稳定性、质量标准、犬体内药代动力学情况进行研究,从而可以准确、客观、全面的评价氢溴酸槟榔碱及其片剂。本研究解决了槟榔碱的批量生产及片剂制备工艺,制定了其原料及片剂质量标准草案,将促进槟榔碱的开发和广泛应用。本研究完善了批量制备工艺。采用烟酸甲酯经过N-甲基化生成碘化烟酸甲酯铵盐,再经液化硼氢化钠还原生成槟榔碱。结果表明放大制备后总的合成产率不降低。氢溴酸槟榔碱的批量制备工艺稳定,合成纯度达95%以上,易于工业规模化生产。利用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)对氢溴酸槟榔碱进行含量测定,建立了氢溴酸槟榔碱的含量测定方法,结果表明建立的高效液相色谱法测定氢溴酸槟榔碱的含量的方法简便快捷,特异性强、重现性好,可以很好的控制药物的质量。采用正交实验设计和单因素考察法对影响片剂制备的因素考察、工艺筛选和工艺参数优化。确立了采用颗粒压片的制粒方法、辅料比例、压片条件等最佳制备的工艺参数。采用确定的工艺参数进行了三批中试规模的样品生产,结果工艺参数稳定,制备的片剂符合要求。氢溴酸槟榔碱及其片剂稳定性实验,按新兽药稳定性试验要求,对氢溴酸槟榔碱原料及片剂进行稳定性试验,包括原料的影响因素试验、加速试验与长期试验;片剂的加速试验与长期试验。结果发现其原料对高温、强光照稳定,但具有引湿性。其原料及片剂在密封包装条件下于温度25℃,RH60±5%考察12个月,其外观、含量皆无明显变化,亦无降解产物产生。制定了氢溴酸槟榔碱及其片剂质量标准草案,采用紫外光谱法、红外光普法和薄层层析法进行定性鉴别;采用反相高效液相色谱法进行含量测定。确定了检测含量的限度,研究包括测定条件的确定、标准曲线的建立、精密度、重现性、稳定性、回收率等实验;结果空白无干扰,定性和定量的方法稳定、特异性强、重现性好,可以很好的控制药物的质量。本研究对氢溴酸槟榔碱片剂的药代动力学进行了初步探讨,采用高效液相色谱法建立了槟榔碱在犬血浆中的测定方法,通过检测犬血药浓度进一步计算和分析槟榔碱在犬体内的情况。结果犬按每kg体重3mg口服给药时,36h之内未检测到血药浓度。血浆中未检测到有效血药浓度,表明槟榔碱在动物机体内代谢可能很快或经口服给药时可能大部分药物随粪便排除体外,同时肠壁平滑肌收缩也减少了药物通过消化道的吸收。

其他作用从槟榔中分离出来的聚酚化合物给小鼠腹腔注射对移植性艾氏腹水癌有显著抑制作用。小鼠皮下注射槟榔碱可抑制其一般活动，对氯丙嗪引起活动减少及记忆力损害则可改善。从槟榔中分离的多种酚性化合物能够防止龋齿及牙龈炎的发生。槟榔乙酸乙酯提取液对大鼠妊娠子宫能引起痉挛。

亦有实验表明：槟榔对小鼠胚胎有一定毒性，可延缓胎鼠的发育，特别是未经加工的槟榔影响更甚。连续服用槟榔可增强致癌物质4-硝基喹啉-1-氧化物和芴基乙酰胺引起大鼠的癌变作用。