我国全合成避孕甾体药物的发展

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5
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图 1 全合成甾体药物
1 1 及 1a 的合成:
烯232酮 (消旋体) , 是一种高效的孕激素, 其黄体酮
1, 化学名: 13Β2乙基217Β2羟基217Α2乙炔基甾242 样作用比炔诺酮大 80 倍, 具有较强的抑制排卵作
17Α2(12丙炔基) 雌甾24, 92二烯232酮, 它具有较强的 择性氧化得 5Α, 10Α2环氧化物 62, 再在氯化亚铜的
抗孕激素活性, 作用于孕酮受体水平, 通过与孕激素 催化下, 与 N , N 2二甲基氨基苯基溴化镁进行加成2
竞争受体而达到抗孕激素的作用, 在临床可作为抗 开环, 得到产物 63。最后, 用盐酸水解即可得到 6 (图
分子中含有较多的手性碳原子, 限于当时的立体选
择性合成反应, 结果不够理想, 迄至 60 年代初才有
较为明显的进展。那时 To rgov[1 ]、Sm ith [2 ]及V elluz
等[3] 相继发表了三条具有不同特色的雌酮合成路
线, 具有较高的立体选择性, 为甾体全合成打下了化
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物, 如: 1, 左炔诺孕酮 ( levono rgest rel, 1a ) , 诺孕酯 (no rgest im a te, 2) , 孕三烯酮 (gest rinone, 3) , 孕二烯 酮 ( gestodene, 4 ) , 32酮 基 去 氧 孕 烯 ( 32 ketodesogest rel, 5) , 米非司酮 (m ifep ristone, 6) 及利 洛司酮 ( lilop ristone, 7) 等 (图 1)。 本文简要介绍这 些甾体药物的发展概况。
5, 化学名: 17Α2乙炔基2112亚甲基2182甲基雌甾 242烯217Β2醇232酮, 为第三代孕激素, 是去氧孕烯经 肝脏转化后具有生物活性的代谢产物。 5 对孕激素 受体有很强的亲和力, 具有较弱的雄激素作用和促
蛋白同化活性, 以及较强的抗雌激素活性, 且能部分 升高高密度脂蛋白, 有利于血脂代谢。 目前, 利用它 制造多相片、单孕素片等, 它的单根皮下埋植剂及阴 道环正在进行临床试验, 反应良好。
摘要: 综述了中国全合成避孕甾体药物的发展, 如消旋炔诺孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕三烯酮、孕二烯酮、32酮基 去氧孕烯、米非司酮及利洛司酮等。 关键词: 发展; 全合成; 甾体药物; 避孕 中图分类号: R 979. 2+ 1 文献标识码: A
甾体药物是医药工业中的一个重要门类, 由于
其结构复杂, 最初的研究和生产大多以天然甾体为
图 6 3 的全合成路线
4, 152雌甾二烯232酮, 为第三代孕激素。是西德先令 公司于 1987 年推出的抗排卵药物, 其活性为 1 的 3 ～ 5 倍, 是目前活性最强、有效剂量最低的口服避孕 药, 几乎无雌激素与雌激素活性, 对脂代谢无不良影 响, 临床可接受性较好。
陈海林等[11] 以四烯 18 作为起始原料, 经氨基 锂部分还原转化为 33, 随后, 将其铬酸氧化物 34 的 酮基进行保护得 172缩酮 35, 它与溴化剂过溴化吡 啶氢溴酸盐作用可在其 C16位引入溴原子得到溴化 物 36, 再脱去溴化氢生成△152172酮 38, 其还原物 39 与氨基锂反应还原得到 40, 最后, 用二氧化锰将 C172羟基氧化得 41, 其乙炔化物 42 在酸性条件下水 解即可制得 4 (图 7)。 5 5 的合成
图 5 2 的全合成路线
3 3 的合成 3 (RU 2323) , 化 学 名: 13Β2乙 基217Α2乙 炔 基2 17Β2羟基24, 9, 112雌三烯232酮。 它具有中等强度的 孕激素活性和较弱的雌雄素活性, 同时又有很强的 抗雌激素和明显的抗孕激素活性, 单用本品抗早孕 效果不理想。国内报道它配伍 PGF2Α用于抗早孕, 效 果尚好。它还是一种抗着床的口服避孕药, 可作为探 亲避孕药。它不抑制排卵, 不需每天服用。3 也是治 疗子宫内膜异位症的好药。 上海有机化学研究所激 素组合成了光学活性的 3, 它们用合成 1a 的中间体 25 为原料, 以草酸进行水解得△5(10) 甾体 28, 再经上 溴2脱溴化氢后得双烯物 29, 其氧化物 30 经保护生 成 32缩酮 31 后, 将其乙炔化并脱除 32位保护基得 32, 再用 DDQ 脱氢即可制得 3[8] (图 6)。 4 4 的合成 4 , 化学名: 1 7Α2乙炔基21 7Β2羟基21 8 2甲基2
图 3 1 的全合成路线
由于只有与天然甾体构型相同的 1a 有抑制排 22, 随后同上述路线将其环合物 23 进行选择性催化 卵的活性, 上海有机化学研究所激素组[6a] 将 11 中 氢化生成四烯物 24, 经氨基锂还原后变为二烯物 的两个羰基用啤酒酵母进行不对称还原, 使其 172 25, 然后水解即可制得 1a (图 4)。北京制药工业研究 酮基立体专一性地还原为羟基而不使 C 213 消旋化。 所对此合成路线进行了中试[6b ], 北京第三制药厂、 这样, 就得到了具有 13Β2乙基和 17Β2羟基的羟化物 扬州制药厂和湖北制药厂先后进行了生产。
图 7 4 的全合成路线
图 8 5 的全合成路线
物引起栓塞的危险性较大, 尚不宜推广。
酮 59 进行沃氏氧化得氧化产物 60, 在丁基锂的存
6 6 的全合成
在下, 通入丙炔气生成丙炔物 61。随后, 以六氯丙酮
6, 化学名: 17Β2羟基211Β2[ 42二甲基氨基苯基 ]2 为催化剂, 用 30% 的双氧水进行区域选择和立体选
图 4 1a 的全合成路线 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中国医药工业杂志 Ch inese Jou rnal of Pharm aceu ticals 2000, 31 (5)
收稿日期: 1998210223
用, 且具有微弱的雄激素和抗雌激素活性。作者首先 用 0. 3m g 1 和 30Λg 炔雌醇配伍, 研制成功一种避
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1969 年, 韩广甸 等[4] 在 国 内 极 为 困 难 的 条 件 下, 采用煤焦油副产品萘酚为原料, 经三步反应合成
得 62甲氧基萘满酮 (8)。 将 8 与乙烯基溴化镁在低 温加成反应, 可得萘满烯醇 (9)。 将其粗品与硫脲和 冰醋酸反应, 生成 62甲氧基萘满烯异硫脲醋酸盐 ( 10) , 它能与 22乙基环戊二酮21, 3 顺利地缩合为 11。此物在酸催化下, 与乙二醇发生环合生成 172缩 酮 (12)。将其选择性氢化可得 13。然后在液氨中用 金属锂还原可得 2, 5 (10) 2二烯 14, 将 14 水解得双 酮 (15) , 15 可在 C17位进行选择性乙炔化, 生成 1 (图 2)。此合成路线曾于 1970 年在北京第三制药厂和扬 州制药厂先后投产。
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孕效果达 99. 8%、比当时西方使用剂量少 2 5 的低 剂量短效女用口服避孕药。由于使用的剂量小, 因此 副作用发生率很低, 受到服药妇女的欢迎。 此外, 作 者与协和医院医生协作, 又将 1 与炔雌醇环戊醚配 伍, 研制成功每月服一次的女用长效口服避孕药。 1 是研究最为广泛的甾体药物之一, 已被制成多种剂 型, 如: 三相片、事后片、单孕素片、皮下埋植剂、宫内 节育器及阴道环等。
陈海林等[10] 以 18 作为起始原料, 在浓盐酸的 作用下其双键转位得 43, 所得粗品不经分离, 直接 以 B 2H 6·M e2S 复合物和过氧化氢处理, 可在 11 位 引入 Α2羟基得 44, 接着进行氨基锂还原, 得还原产 物 45, 继后酸水解得不饱和酮 46, 然后氧化得产物 47。在酸催化下, 47 与乙二醇反应生成缩酮 48, 再经 W ittig 反应可引入所需的 112亚甲基结构得到 49, 最后, 将 49 的选择性水解物 50 经乙炔化后生成炔 化物 51, 进一步水解即制得 5 (图 8)。 在上述诸药物中, 1 和 1a 的应用研究得最为广 泛, 在计划生育中至今仍发挥着积极作用, 其皮下埋 植剂的临床试验也很成功, 将进一步促进其发展。此 外, 新开发的第三代孕激素, 由于其临床试验还不足 以作出明确全面评价, 特别是有些国家认为这些药
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学基础。 本文作者之一 (韩广甸) 与其同事在有关部 门共同协作下, 结合我国计划生育工作的需要, 参考 To rgov 和 Sm ith 的工作, 以 Β2萘酚为原料, 全合成 炔诺孕酮 (no rgest rel, 消旋体, 1) , 并于 1970 年建立 了生产车间, 为我国的甾体全合成工作建立了工业 基础。 经过 20 多年来的不断发展, 目前已在这一合 成路线的基础上成功地合成了一系列全合成甾体药
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原料, 采用半合成方法经结构改造进行合成。随着甾
体药物新品种的不断开发, 受到日益紧张的甾体资
源的限制, 再加上自然界没有 132乙基的甾体原料
可供改造, 如用具有 132甲基的甾体进行修饰, 则繁
琐费时。这类药物只有采用全合成方法较为方便, 因
此, 甾体全合成方法的研究显得十分重要。
甾体全合成虽然从 30 年代就已开始, 但由于其
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2 2 的合成 2, 化学名: 132乙基232肟基2172乙炔基242雌烯2
172醇乙酸酯 (左旋体) , 为第三代孕激素, 具有中等 强度的孕激素活性和明显的抗排卵活性, 雄激素活 性非常低, 并具有抗雌激素活性。其口服片剂已在美 国和欧洲许多国家上市。王瑞彬等[7]以 1a 作为起始 原料, 在酸性条件下, 与醋酐反应生成双醋酸酯 26, 随后, 将其在强酸中水解, 转化为△4232酮 27, 最后, 将其与盐酸羟胺反应即可制得 2 (图 5)。其顺反异构 体用柱色谱进行分离, 其比例为 3∶7。
早孕药。 目前, 6 150m g 分次口服或 200m g 单次口 9)。
服, 再口服米索前列醇 600m g, 完全流产率分别为 7 7 的合成
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综述与专论
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文章编号: 100128255 (2000) 0520231206
我Fra Baidu bibliotek全合成避孕甾体药物的发展
韩广甸1, 马兆扬1, 戴友元2
(1. 北京东方亚华手性药物研究所; 2. 北京第三制药厂; 北京 100024)
图 2 1 的全合成路线
为了给左旋体 1a 的生产打下工业基础, 经过不 原得到 172羟基物 17, 再选择性催化氢化得 18, 然后 断改进工艺, 北京第三制药厂[5] 又改用下述生产路 以氨基锂还原为 19, 经沃氏氧化生成 20, 其乙炔化 线。即在制得 11 后, 将其环合物 16 进行硼氢化钾还 后生成 21, 进行水解即可制得目的物 1 (图 3)。