甾体药物

甾体药物体激素是一类稠合四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。

甾体激素类药物的化学结构由A、B、C和D四个环稠合的而成，A、B、C环为六元环，而D为五元环。

理论上这四个环有多种稠合方式，但主要以两种方式存在，即5-α系和5-β系，5β-系为A/B环顺式稠合，而5α-系为A/B环反式稠合，这主要是有5-H的取向不同所成。

C H3C H3C H3C H35α-系的构象式5β-系的构象式但天然存在的甾体激素均为5-α系。

其四个环都是反式稠合。

C5、C8、C9、C10、C13、C14为手性碳原子。

当环上取代基在环平面的上方时，用β-表示。

在环平面的下方时，用α表示。

当甾体母核平面平放在纸平面上时，虚线表示取代基在环的下方，为α取代；实线表示取代基在环的上方，为β取代。

甾体A、B、C环一般以椅式构象存在，D环以半椅式构象存在。

甾体药物按化学结构可将它们分为雌甾烷类、雄甾烷类及孕甾烷类化合物。

若按其药理作用分类，可分为性激素及皮质激素；C H3C H3C H3C H3C H3C H3孕甾烷雄甾烷雌甾烷他们之间的相互关系为：雌性激素雌甾烷雄性激素性激素雄性激素雄甾烷蛋白同化激素甾体激素孕激素糖代谢皮质激素孕甾烷肾上腺皮质激素盐代谢皮质激素第一节雄性激素及同化激素雄性激素是维持雄性生殖器的发育及促进第二性征发育的物质。

雄性激素还具有蛋白同化活性，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢，使肌肉生长发达，骨骼粗壮。

临床上雄性激素用于内源性激素分泌不足的补充疗法。

而蛋白同化激素用以治疗病后虚弱和营养不良的病人。

1、雄性激素及同化激素雄酮为从动物尿中提取得到，为第一个被发现具有雄性激素作用的物质，但效力太弱，OHOHOHOHH无实用价值。

睾酮(Testosterone)是从动物睾丸中分离得到作用较强的内源性雄性激素。

其他天然雄性激素还有雄烯双酮、雄烯三酮、11β-羟基-雄烯双酮等。

OH HOHH OH HOH H（雄酮）（睾酮）睾酮在消化道易被破坏，因此口服无效，为增加其作用时间，将17位的羟基进行酯化，可增加脂溶性，减慢代谢速度，如丙酸睾酮（Testosterone propionate)。

考虑睾酮的代谢易发生在C -17位。

因此，在17α位引入甲基得甲睾酮(Methyltestosterone)，因空间位阻使代谢受阻，故可口服。

对雄性激素的化学结构改造主要目的是获得蛋白同化激素。

雄性活性的结构专一性很强，对睾酮的结构稍加变动就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。

但要做到完全没有雄性活性是十分困难的，因此，雄性激素活性仍是蛋白同化激素的主要副作用。

睾酮的结构中引入卤素或除去19-角甲基可显著增加蛋白同化作用，降低雄性激素作用。

如氯司替勃(Clostebol)和苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)。

对甲基睾丸素A环进行改造，亦能增强蛋白同化作用，明显降低雄性化作用，如羟甲烯龙(Oxymetholone)和司坦唑醇(Stanozolol)及达那唑(Danazol)。

C H3C H3OO HC lC H3C H3OO HC H3HO C HHH3氯司替勃羟甲烯龙司坦唑醇雄性激素的体内代谢主要由三种途径：芳构酶、5α-还原酶和17β-脱氢酶。

5α-二氢睾酮3α5α3α-脱氢酶*甲睾酮H3化学名为17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。

本品为白色或类白色结晶性粉末，略有吸湿性，[α]25D+79°~+85°(C=1,乙醇)。

mp.163~ 167℃。

在主要用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病，亦可用于女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌等，但本品对肝脏有一定毒性。

女性大剂量使用本品具有男性化的副作用。

雄性激素的A环和B环的稠合方式对活性有较大的影响，反式稠合时有活性，而顺式稠合无作用。

A环的扩环或缩环，都将失去活性。

3-酮和3α-羟基的引入均能增加其雄性作用。

另外，17β–羟基对保持雄性作用是至关重要的。

17α-羟基化合物无雄性作用。

17–引入甲基可阻碍17β-脱氢酶的代谢，而有利于口服。

*丙酸睾酮OC H3 O化学名为17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。

本品为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶在水中不溶，mp.118-123℃，[α]25D+84°~+90°。

由于具有△4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在，具有紫外吸收。

丙酸睾酮为睾酮的长效衍生物，注射一次可维持药效2~4天。

H OOA l(O C H(C H))(去氢表雄酮）H OO H（睾酮）（二氢睾酮）*苯丙酸诺龙N H CH3CH3O ONHC(CH3)3CH3CH3OOH化学名为17 -羟基-雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯。

本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，[α]25D+48°~+51°。

mp.182℃。

苯丙酸诺龙为19-位失碳雄激素类化合物，由于19位失碳后，其雄激素活性降低，但蛋白同化激素活性相对增高。

为最早使用的蛋白同化激素类药物，用于烫伤，恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合和严重骨质疏松症、早产儿、株儒症及营养吸收不良、慢性腹泻和另外一些消耗性疾病。

长期使用时有轻微男性化倾向及肝脏毒性。

*达那唑C H化学名为17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异噁唑-17β-醇。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，氯仿中易溶，在水中不溶。

[α]25D+21°~+27°, mp.223~230℃。

本品为弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，无孕激素和雌激素活性，其作用点为下丘脑—垂体—卵巢轴，能抑制促性腺激素的分泌和释放，并作用于卵巢，影响性激素的合成，使体内雄激素水平下降，抑制子宫内膜及异位子宫内膜组织生长。

本品主要从尿排泄，其代谢物为l-羟甲基乙炔睾酮。

临床主要用于治疗子宫内膜异位症、纤维性乳腺炎、男性乳房发育、痛经等。

还可用于性早熟、系统性红斑狼疮、血友病、自发性血小板减少性紫癜等。

2、抗雄性激素药物（1）雄激素生物合成抑制剂由于5α-还原酶能将睾酮转化为活性极强的内源性雄性激素二氢睾酮，所以选择性抑制5α-还原酶，它能有效的降低血浆和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度。

产生雄激素拮抗作用，临床上用于治疗良性的前列腺增生。

如非那雄胺（Finasteride）。

*非那雄胺化学名为17β-(N-特丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α雄甾-1-烯-3-酮本品为白色结晶，mp. 257℃，也有报道为mp.252-254℃，[α] 405-59°(c = 1 MeOH)。

非那雄胺为5α-还原酶抑制剂，阻断体内睾酮还原成二氢睾酮，增加体内睾酮的量，临床用于良性的前列腺增生的治疗。

睾酮二氢睾酮（2）雄激素受体拮抗剂该类药物能拮抗二氢睾酮对受体的作用，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应，可用于治疗痤疮、女性男性化、前列腺增生和肿瘤。

如氟他胺(Flutamide)和它的α-羟基代谢物能与二氢睾酮竞争雄激素受体，临床用于前列腺癌的治疗。

*氟他胺O 2NN HC H 3OC H 3F 3C化学名为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。

本品mp. 111.5-112.5℃，临床用于治疗抗雄性激素，治疗肿瘤。

第二节 雌性激素雌性激素是促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟的物质，由雌性动物卵巢分泌产生。

雌性激素与孕激素一起完成女性性周期、妊娠、授乳等方面的作用。

此外，还有降低血胆固醇作用。

临床用于雌激素缺乏症、性周期障碍等，也用于治疗绝经症状和骨质疏松、乳腺癌和前列腺癌。

1、甾体雌激素雌酮、雌三醇及雌二醇（Estradiol ）从孕妇尿及卵泡中分离得到内源性雌性激素。

许多组织能将雌二醇与雌酮相互转变，经代谢最后形成雌三醇。

其中雌二醇的活性最强。

H H雌酮 雌二醇 雌三醇内源性雌激素在肠道大部分被微生物降解，虽有少量在肠道可有部分被迅速吸收，但在肝脏又被迅速代谢。

所以口服几乎无效。

雌二醇有极强的生物活性，10-8~10-10mol/L 的浓度对靶器官即能表现出活性。

因而，以雌二醇为先导物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了能够口服或能够长效。

为了延长半衰期，对雌二醇的两个羟基进行酯化，如雌二醇的3-苯甲酸酯、3，17-二丙酸酯、17-戊酸酯或17 -环戊基丙酸酯等，都可在体内缓慢水解释放出雌二醇而延长疗效。

此外、在雌二醇17α-位引入乙炔基得到炔雌醇（Ethinylestradiol ），因增大了空间位阻，减少了代谢，而成为口服有效药物。

在3位引入环戊基得炔雌醇醚（Quinestrol ），为长效口服避孕药。

*雌二醇H化学名为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。

本品为白色或乳白色结晶性粉末，在空气中稳定。

[α]25D +75°~+82°。

mp.175~180℃。

雌二醇是以雌烷为母环的化合物，A 环以芳香环为其结构特征，因而甾体无19位甲基，C3的酚羟基具有弱酸性与C17的β-羟基保持同平面及0.855nm 的距离。

在体内雌二醇通过代谢形成雌三醇以及在3-位或17-位羟基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐的形式成为水溶性化合物从尿中排出。

17-位羟基在体内经氧化代谢成为酮羰基，形成雌酮，而失去活性。

为减少代谢及延长作用时间，通常将17-位羟基用苯甲酸酯化，得到长效化合物。

本品为雌激素，临床上用于治疗卵巢功能不全所引起的病症，如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。

*炔雌醇HH化学名为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-l,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇。

本品为白色或类白色结晶性粉末,因分子中存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中，[a]25D-26°~-31°(C＝0.4，吡啶)。

mp.180~186℃。

炔雌醇为一种口服有效的化合物。

这可能是由于17α位引入乙炔基之后，在肝脏中17β羟基的硫酸酯化代谢受阻，在胃肠道中也可抵御微生物的降解作用的原因所致，其口服活性是雌二醇的10~20倍。

现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组份。

本品存在-C≡CH基，它的乙醇溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀。

炔雌醇与孕激素合用有抑制排卵协同作用，并可减轻突发性出血等副反应，和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕片。

若进一步将它的3-羟基醚化，特别是环戊醚化后的产物乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚），不但保持了口服活性，醚化产物的脂溶性增大，化合物能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用，由于醚键在体内的代谢更加复杂及缓慢，因而它是一种口服及注射长效雌激素。

2、非甾体雌激素非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物，与雄激素不同，雌激素对甾体母核的需求并不严格。