甾体激素类药物分类和特点

R = -CH3 乙酸羟孕酮 R = -C5H11 己酸羟孕酮
OR
15
醋酸甲羟孕酮
• 化学名:6α-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯 • 可以口服 结构改造 • 孕酮类化合物失活的主要途径 – 是6位羟基化、16位和17位氧化 – 或3，20二酮被还原成二醇 • 结构修饰在C6及C16位上进行 – 用烷基、卤素、双键等进行取代
O OH
O O
14
发现-炔孕酮
• 睾酮17a位引入乙炔基后，雄激素活性 减弱而显示出孕激素活性
– 且口服有效
OH
• Ethisterone的口服活性比 O
Progesterone强15倍
结构改造 口服孕激素-己酸羟孕酮
• 黄体酮引入17 a羟基并酯化，为长效孕激素 – 油剂注射一次延效1月
O
O O
甾烷
18
甾 19
20 21 18
19
雄甾烷
孕甾烷
2
甾环构型
b位取代
a位取代
H Ob
b bb R
b b
bbb R
b b
bb R
H aa a
H H O
aa
H Ob
a
H
反-反-反
顺-反-反
顺-反-顺
简介
• 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物 质，具有极重要的医药价值
– 在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮 肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用
– C-10上无甲基取代
0.855nm
OH
H
O
H
H
HH
7
Estradiol的结构改造
OH
• 目的：口服、长效
• 炔基化
• 成醚
• 成酯
HO
炔基化----炔雌醇
• 口服有效: 活性是Estradiol的10~20倍 • 因17a位引入乙炔基后，在肝脏中17b羟基的 硫酸酯化代谢受阻 • 在胃肠道中可抵御微生物的降解作用
OH
O
炔雌醚 9
二、雄性激素 简介 • 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。
• 蛋白同化激素 – 对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微， 而蛋白同化活性增强的新化合物
• 蛋白同化作用：促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血 功能，以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长，体重增加
O
O
丙酸睾酮
O
1、结构和化学名 • 17b-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 • （17b-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate）
3
一、甾体雌激素
简介 • 最早被发现的甾体激素 • 天然雌激素(1)雌二醇（Estradiol）(2)雌酮（ Estrone）(3)雌三醇（Estriol） • A环芳香类甾体化合物
H O
O H H
H O
O H O
O H O H
天然雌激素的活性
• Estradiol > Estrone > Estriol – 活性比 1：0.3：0.1 – 在酶的作用下三者互相可转化
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2、结构特点
• 天然雄性激素 – 1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品
• 母核上取代有△4-3-酮及17b-羟基 • 丙酸酯化合物 • 具紫外吸收
– △4-3-酮的 不饱和酮的结构部分 存在 O
3、理化性质 • 分子中不存在易变基团 • 性质相对较稳定
– 遇热、光均不易分解 – 长期密闭存放亦不易分解
• 口服甾体孕激素中最常用的雌激素组分
8
H O
O K O H ,H CC H H O
O H
乙 炔 雌 二 醇 炔雌醇
E th in yle stra d io l
成醚-----环戊醚化 • 口服及注射长效雌激素 • 醚化产物的脂溶性增大
– 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3羟基化合物而起作用
甾体激素类药物分 类和特点
甾体 • 四环脂烃化合物
• 环戊烷多氢菲母核
2
1.甾体激素-生理分类
3
• 性激素
– 雄激素
– 雌激素
– 孕激素
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• 肾上腺皮质激素
2 . 甾体激素-结构分 类 • 雌甾烷类
雌甾烷
• 雄甾烷类
• 孕甾烷类
11 12 13 17 16
1 10 C
D
A
9
B
8 14
15
5
7
46
4
HO HO
OH H 雌二醇脱氢酶
HO
Estradiol
16a-羟化酶 OH
OH Estriol
雌二醇脱氢酶 HO
O
Estrone 16a-羟化酶
O OH
作用 • 用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松，
– 激素替代疗法 (HRT) • 作为口服避孕药 • 对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用
5
分类 • 甾体雌激素 • 及非甾体雌激素
OH
HO
HO
雌二醇 • Estradiol
HO
OH
OH
6
结构和化学名
OH

17
• 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17b-二醇
• （Estra-1，3，5（10）triene-3，17b-diol） 1 10
结构特点
3
HO
56
• 以雌烷为母环 • A环为芳香环
OH
甲睾酮 Methyltestosterone O
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三、孕激素 简介 • 天然来源的孕激素
– 黄体酮及17a-黄体酮 • 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 • 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，
– 也用在雌激素替补治疗中，减少副作用
黄体酮结构特点 • 孕甾烷母核 • △4-3，20-二酮
16
O 20
17 16
3
O
6
衍生物-强效口服孕激素
• 17a-乙酰氧基黄体酮的6a-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮 • △6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮 • 及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮
O O
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4、吸收和制剂
• 睾酮口服后在胃肠道内几乎不被吸收 • 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用
– 进入体内后逐渐水解放出Testosterone 5、生物转化 • 二氢睾酮是体内的活性形式 • △4雄烯二酮活性很小 – 是Testosterone在体内的贮存形式 – 不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外 • 活性比 – 二氢睾酮：Testosterone：△4雄烯二酮 = 150：100：10
OH
OH
5a-还原酶
二氢睾酮
O
H
O
O
O
17b-脱氢酶 O
4-雄烯二酮
O H
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6、衍生物 • 作为雄性激素替补治疗药物 • 结构修饰的目的
– 为了使用方便和长效 • 戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物O
– 可每周或每月使用一次
OR
R=-COC4H7 戊酸酯 R=-COC10H21 十一烯酸酯
17a-甲基衍生物------甲睾酮 • 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，口服用药 • 主要的副作用对是肝脏的毒性